臓器連関による肝細胞死制御とその破綻の解明

器官相关肝细胞死亡控制及其分解的阐明

基本信息

批准号：
22H03507
负责人：
稲葉有香
金额：
$ 10.9万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03507/
关键词：
非アルコール性脂肪性肝疾患急性肝障害臓器連関細胞死

项目摘要

脂肪肝では、催炎症性細胞死であるネクロプトーシスが生じ、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の病因となる。ネクロプトーシスはRIPK3を介して誘導される。代表者は、肝細胞脂肪化によりRIPK3発現が増加し、ネクロプトーシスが誘導されることを見出した。肝細胞死は膵肝・脳肝の臓器連関により制御されるが、臓器連関によるネクロプトーシス制御は未解明である。そこで本研究では、臓器連関による肝細胞死、特に、ネクロプトーシスの制御とその破綻の解明を目的とした。具体的には、臓器連関による肝細胞死制御の１）役割と２）機序を解明する。１）では臓器特異的RIPK3欠損マウスを、２）では臓器特異的RIPK3レポーターマウスを用いて解析を進める。本年度には、肝RIPK3欠損マウスおよび肝RIPK3レポーターマウスの作出と解析を行った。また、肝臓については、肝IPK3欠損マウスの予備検討として、RIPK3ノックダウンによる解析を進めた。脳肝連関の破綻する過栄養状態で、肝RIPK3発現が増加することを見出した。肝臓はRIPK3の発現が少ないことが知られるが、過栄養による脂肪肝での切除後の肝再生過程とメチオニンコリン欠損食による脂肪肝炎誘導で、RIPK3発現が増加する。この知見は、肝RIPK3レポーターの条件検討を行う上で、極めて有用である。また、脂肪肝での肝RIPK3発現誘導は、肝炎症にも関与する可能性を見出した。過栄養による脂肪肝で、急性および慢性肝炎症が、肝RIPK3ノックダウンにより軽減した。

脂肪肝会导致坏死性凋亡，即促炎细胞死亡，也是非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的原因。坏死性凋亡是通过 RIPK3 诱导的。代表们发现肝细胞脂肪变性会增加 RIPK3 的表达并诱导坏死性凋亡。肝细胞死亡由胰肝和脑肝组之间的器官连接控制，但器官连接对坏死性凋亡的控制仍不清楚。因此，本研究的目的是阐明器官相关的肝细胞死亡，特别是坏死性凋亡及其分解的控制。具体来说，我们将阐明1）器官相关肝细胞死亡控制的作用和2）机制。我们将使用 1) 中器官特异性 RIPK3 缺陷小鼠和 2) 中器官特异性 RIPK3 报告小鼠继续进行分析。今年，我们生成并分析了肝脏 RIPK3 缺陷小鼠和肝脏 RIPK3 报告小鼠。关于肝脏，我们使用 RIPK3 敲低进行分析，作为肝脏 IPK3 缺陷小鼠的初步研究。我们发现，营养过剩时肝脏 RIPK3 表达增加，从而破坏脑-肝连接。众所周知，RIPK3在肝脏中的表达量较低，但在营养过剩引起的脂肪肝切除后的肝脏再生过程中以及缺乏蛋氨酸胆碱的饮食诱发脂肪性肝炎时，RIPK3的表达量会增加。这一发现对于检查肝脏 RIPK3 报告基因的条件非常有用。我们还发现脂肪肝中诱导肝脏RIPK3表达也可能与肝炎有关。在营养过剩引起的脂肪肝中，肝脏 RIPK3 敲低可缓解急性和慢性肝炎。