病態に直結するPKAシグナル伝達機構の解明と治療法開発

阐明与病理状况直接相关的 PKA 信号转导机制并开发治疗方法

基本信息

批准号：
22H03085
负责人：
内田信一
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03085/
关键词：
Protein kinase A AKAPs 先天性腎性尿崩症肥満症 PKA AQP2 AKAP LRBA

项目摘要

本研究では、我々が発見した新規 protein kinase A（PKA）制御法を用いることで、先天性腎性尿崩症や肥満症などの治療薬開発に難渋している疾患の病態解明と新規治療戦略の提言を目指す。申請者は、腎臓集合管において尿濃縮力を調節するバゾプレシン/cAMP/ PKA/AQP2水チャネルシグナル伝達系の研究を行っており、cAMPを介さずにPKA/ AQP2を直接的に活性化する低分子化合物FMP-API-1/27を発見した。FMP-API-1/27にはPKAとPKAのアンカータンパクであるA-kinase anchoring proteins (AKAPs)　との結合を阻害する作用があることから、この化合物の作用機序と標的タンパクの同定を突破口として尿濃縮に直結する新規PKAシグナル伝達系を解明するとともに、リード化合物の誘導体展開や類似構造を指標としたin silicoのスクリーニングにより多数のPKA活性制御薬の開発を進める。化合物の中には、尿濃縮効果がないが、肥満症の治療標的である脂肪細胞のPKAを強力に活性化するものがあり、腎外組織における第一の標的として肥満症におけるPKA機能の解明と治療薬開発も進める。

在这项研究中，我们发现了一种新型的蛋白激酶A（PKA）控制方法，并旨在阐明难以开发用于先天性肾脏糖尿病的治疗药物的疾病病理学，并提出新的治疗策略。申请人一直在研究加压素/CAMP/PKA/AQP2水通道信号系统，该信号系统调节肾脏收集导管中的尿液浓度功率，并发现小分子FMP-API-1/27直接激活PKA/AQP2，而无需训练营。 Since FMP-API-1/27 has the effect of inhibiting the binding of PKA to A-kinase anchoring proteins (AKAPs), the anchor protein of PKA, we will use the mechanism of action of this compound and the identification of target protein as a breakthrough to elucidate a novel PKA signaling system that directly leads to urine concentration, and we will develop a large number of PKA activity regulators by developing derivatives of铅化合物和使用类似结构作为指标在硅中进行筛选。其中一些化合物没有尿浓度效应，但是它们强烈激活脂肪细胞的PKA，这是肥胖的治疗靶标，并且也在努力阐明肥胖症中的PKA功能，并将治疗药物作为外部组织中的主要靶标。