肺がん・中皮腫における新たな抗原提示細胞の同定から革新的複合がん免疫療法への展開

鉴定肺癌和间皮瘤中的新抗原呈递细胞，从而实现创新的联合癌症免疫疗法

基本信息

批准号：
22H03079
负责人：
西岡安彦
金额：
$ 11.15万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03079/
关键词：
抗原提示細胞線維細胞 CD200 破骨細胞様マクロファージ 1細胞解析

项目摘要

新規複合がん免疫療法の開発を目指し、マウスモデルを用いて新たに同定した抗原提示細胞（APC）、すなわち線維細胞と破骨細胞様マクロファージによる免疫調節機能の解析を中心に、2方向から研究計画を進めた。実験には悪性胸膜中皮腫細胞株AB1-HAおよび肺がん細胞株LLCの移植モデルを使用した。（１）新たな‘正’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法：本研究パートで着目するAPCは腫瘍浸潤線維細胞である。腫瘍内CD45陽性細胞をフローサイトメトリー法にて回収し、シングルセルRNAシークエンス（scRNA-seq）法により1細胞遺伝子発現とサブクラスター解析を実施した。その結果、本分画中にマクロファージクラスターとは明らかに独立した線維細胞クラスターを同定した。遺伝子発現解析の結果、線維細胞クラスターでは、Col1a1、CD34、Tm4sf1、Fgfr2、Tgfbr3など、他のミエロイド系細胞では発現のない特徴的な遺伝子群の高発現が確認された。また、scRNA-seqのwPGSA webtoolを用いた線維細胞特異的転写因子発現の検討から、線維細胞で発現が亢進している転写因子群を同定した。（２）新たな‘負’の抗原提示制御機構の発見から目指す新規複合がん免疫療法：本研究パートで着目するAPCは破骨細胞様マクロファージである。scRNA-seqによる腫瘍内破骨細胞様マクロファージの遺伝子発現解析の結果、破骨細胞様マクロファージにはチェックポイント分子であるCD200が高発現していることを見出した。また破骨細胞様マクロファージの分化因子としてB cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (BAFF)を同定した。

为了开发一种新的组合癌症免疫疗法，我们正在从两个方向进行研究，重点是使用小鼠模型分析新鉴定的抗原呈递细胞（APC），即纤维细胞和破骨细胞样巨噬细胞的免疫调节功能。继续执行计划。实验使用恶性胸膜间皮瘤细胞系AB1-HA和肺癌细胞系LLC的移植模型。 (1) 一种新型组合癌症免疫疗法，旨在发现新的“阳性”抗原呈递控制机制：本研究部分重点关注的 APC 是肿瘤浸润纤维细胞。使用流式细胞术收集瘤内 CD45 阳性细胞，并使用单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 进行单细胞基因表达和亚簇分析。结果，我们鉴定出该部分中明显独立于巨噬细胞簇的纤维细胞簇。基因表达分析证实，纤维细胞簇中存在其他骨髓细胞中不表达的特征基因的高表达，例如 Col1a1、CD34、Tm4sf1、Fgfr2 和 Tgfbr3。此外，通过使用 scRNA-seq wPGSA 网络工具检查纤维细胞特异性转录因子的表达，我们鉴定了一组在纤维细胞中表达增强的转录因子。 (2) 一种新型组合癌症免疫疗法，旨在发现一种新的“阴性”抗原呈递控制机制：本研究部分重点关注的APC是破骨细胞样巨噬细胞。使用 scRNA-seq 对瘤内破骨细胞样巨噬细胞进行基因表达分析，我们发现检查点分子 CD200 在破骨细胞样巨噬细胞中高表达。我们还鉴定出属于肿瘤坏死因子家族 (BAFF) 的 B 细胞激活因子作为破骨细胞样巨噬细胞的分化因子。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Evaluation of fibrocytes in silica-induced and bleomycin-induced pulmonary fibrosis model in mice by single cell RNA-seq analysis

通过单细胞 RNA-seq 分析评估二氧化硅诱导和博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中的纤维细胞

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kazuya Koyama;Seidai Sato;Hiroshi Kawano;Atsushi Mitsuhashi;Kojin Murakami;Yuya Yamashita;Keiko Haji;Kozo Kagawa;Hirohisa Ogawa;Yasuhiko Nishioka
通讯作者：
Yasuhiko Nishioka

肺線維化機序

肺纤维化机制