Wnt5a-Yap axisによる心筋細胞メカノトランスダクション制御機構の解明

阐明Wnt5a-Yap轴对心肌细胞力转导的控制机制

• 批准号: 22H03075
• 负责人: 塩島 一朗
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Kansai Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H03075/
• 关键词: Wnt; 心不全; Wnt5a; メカノトランスダクション; wnt

Wntは分子量約4万の分泌蛋白で、細胞表面の受容体に結合するリガンドとして機能する。Wntによって惹起される細胞内シグナルのうちβ-カテニンに依存しないPCP経路とCa2+経路をnon-canonical（非古典的）Wntシグナルと呼び、non-canonical Wntシグナルを活性化する主なリガンドとしてWnt5a、Wnt11が知られている。Wnt5a、Wnt11が心臓発生に必須であるとの報告はあるが、成人期の心臓におけるnon-canonical Wntシグナルの病態生理学的意義については明らかになっていない。報告者らは心筋特異的誘導型Wnt5aノックアウトマウスおよびWnt5aをノックダウンした培養心筋細胞を用いた研究から、①心筋細胞由来のWnt5aが心不全を増悪させること、および、②心筋細胞由来Wnt5aは転写共役因子Yap活性化を介して心筋メカノトランスダクション（機械的シグナル伝達）に関与することを見いだした。そこで本研究ではWnt5a-Yap axisによる心筋細胞メカノトランスダクション制御機構と、それが心不全を増悪させる機序を明らかにすることをその目的とした。これまでの研究から、培養心筋細胞でWnt5aをノックダウンすると伸展刺激によるBNP遺伝子の発現誘導がおこらなくなることが明らかになっている。2022年度は培養心筋細胞を用いてWnt5添加時の伸展刺激反応について検討した。伸展刺激をしない培養心筋細胞にWnt5aを添加したところBNP遺伝子の発現誘導はみられず、また、伸展刺激をした培養心筋細胞にWnt5aを添加するとBNP遺伝子の発現誘導はむしろ減弱することが明らかになった。以上の結果は、Wnt5aが伸展刺激と同様の細胞反応を起こすのに十分ではなく、Wnt5a以外のシグナルも心筋細胞のメカのトランスダクションに関与していることを示唆するものと考えられた。

Wnt 是一种分子量约为 40,000 的分泌蛋白，充当与细胞表面受体结合的配体。在Wnt诱导的细胞内信号中，不依赖于β-catenin的PCP途径和Ca2+途径被称为非经典Wnt信号，而Wnt5a是已知激活非经典Wnt信号的主要配体。尽管有报道称 Wnt5a 和 Wnt11 对于心脏发育至关重要，但非经典 Wnt 信号在成人心脏中的病理生理学意义仍不清楚。通过使用心肌特异性诱导型 Wnt5a 敲除小鼠和 Wnt5a 敲除的培养心肌细胞进行的研究，作者发现（1）心肌细胞来源的 Wnt5a 会加剧心力衰竭，（2）心肌细胞来源的 Wnt5a 是转录缀合的。通过激活 Yap 因子参与心肌机械转导（机械信号转导）。因此，本研究的目的是阐明Wnt5a-Yap轴控制心肌细胞力传导的机制及其加剧心力衰竭的机制。先前的研究表明，敲低培养的心肌细胞中的 Wnt5a 可防止拉伸刺激诱导 BNP 基因表达。 2022 年，我们研究了使用培养的心肌细胞添加 Wnt5 时的拉伸刺激反应。当将Wnt5a添加到未受到拉伸刺激的培养的心肌细胞中时，没有观察到BNP基因表达的诱导，而当将Wnt5a添加到受到拉伸刺激的培养的心肌细胞中时，BNP基因表达的诱导相当减弱。成为。上述结果表明Wnt5a不足以引起与拉伸刺激相同的细胞反应，并且Wnt5a以外的信号也参与心肌细胞中的机械转导。

项目成果

Wnt5a-YAP signaling axis mediates mechanotransduction in cardiac myocytes and contributes to the transition to heart failure

Wnt5a-YAP 信号轴介导心肌细胞中的机械转导并有助于向心力衰竭的转变

• 发表时间: 2022
• 作者: Mizuno Atsushi;Kusunose Kenya;Kishi Takuya;Rewley Jeffrey;Matsumoto Chisa;Sahashi Yuki;Ishida Mari;Sanada Shoji;Fukuda Memori;Sugimoto Tadafumi;Hirano Miki;Yoneoka Daisuke;Sata Masataka;Anzai Toshihisa;Node Koichi;Ichiro Shiojima
• 通讯作者: Ichiro Shiojima