Elucidation of Xenophagy Regulation by Bacterial Glycan Recognition

通过细菌聚糖识别阐明异体吞噬调节

基本信息

批准号：
22H02868
负责人：
中川一路
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

自然免疫における新領域として注目されているゼノファジー（病原体に対するオートファジー）は、ユビキチン依存的な選択的分解システムである。細胞内に侵入した細菌に対してK48/K63結合型の典型的なユビキチン鎖が病原体を標識することで、選択的に病原体を標的とする。一方で、A群レンサ球菌の流行株などの高病原性細菌はこうした認識から回避し、細胞内で増殖するが、そのメカニズムはほとんど明らかになっていない。そこで本研究では、表層糖鎖認識を介した細菌のユビキチン化をモデルとして、小分子可視化プローブや高解像度顕微鏡を駆使することで、感染時におけるユビキチンリガーゼや鎖特異的ユビキチン鎖の細胞内挙動を解析し、ゼノファジーによる細菌認識メカニズムを明らかにする。本年度は、このユビキチン依存的な分解のキーとなるguanylate-binding protein (GBP)の機能について解析をおこなった。この中で、特にGBP1が、TBK1のリン酸化を促進することにより、侵入したA群レンサ球菌（GAS）に対するゼノファジーを誘導することを明らかにした。GBP1は、細胞内に侵入した細菌が引き起こす膜損傷に対してGASを取り囲むような局在を示し、膜損傷センサーであるガレクチン3がそのリクルートを媒介する。GBP1をノックアウトすると、TBK1の活性化が抑制され、p62のリクルートが減少し、ゼノファジーによる殺菌活性が低下することが明らかになった。以上のことから、ガレクチン3-GBP1-TBK1がオートファジーのアダプタータンパク質p62を介したゼノファジーを制御していることが明らかになった。

异体自噬（针对病原体的自噬）作为先天免疫的新领域而受到关注，是一种依赖于泛素的选择性降解系统。典型的 K48/K63 连接的泛素链在病原体进入细胞时对其进行标记，从而选择性地靶向病原体。另一方面，高致病性细菌，例如 A 组链球菌的流行菌株，会逃避这种识别并在细胞内繁殖，但这种情况发生的机制在很大程度上尚不清楚。因此，在本研究中，我们使用小分子可视化探针和高分辨率显微镜来研究感染过程中泛素连接酶和链特异性泛素链的细胞内行为，并使用通过表面聚糖识别的细菌泛素化作为模型进行分析和阐明。异体吞噬的细菌识别机制。今年，我们分析了鸟苷酸结合蛋白（GBP）的功能，它是这种泛素依赖性降解的关键。其中，我们发现 GBP1 特别通过促进 TBK1 的磷酸化来诱导针对入侵的 A 族链球菌 (GAS) 的异噬。 GBP1 定位于 GAS 周围，以响应入侵细胞的细菌引起的膜损伤，而膜损伤传感器 galectin-3 则介导其募集。敲除 GBP1 可抑制 TBK1 激活、减少 p62 招募并降低异噬杀菌活性。上述结果表明，galectin-3-GBP1-TBK1控制自噬衔接蛋白p62介导的异噬。

项目成果

期刊论文数量（22）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A 群レンサ球菌の金属恒常性タンパク質 AdcAII は亜鉛の獲得と病原性に必要である

A 族链球菌金属稳态蛋白 AdcAII 是锌获取和毒力所必需的。

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
相川知宏，清水玲秀，村瀬一典，野澤孝志，中川一路
通讯作者：
相川知宏，清水玲秀，村瀬一典，野澤孝志，中川一路

耳鼻咽喉科薬物治療ベッドサイドガイド

耳鼻喉科药物治疗床边指南

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
藤枝重治;大森孝一
通讯作者：
大森孝一

大腸菌が産生する細胞外小胞を介した A 群レンサ球菌の細胞分裂障害

大肠杆菌胞外囊泡介导的A族链球菌细胞分裂障碍

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
河岸優;村瀬一典;中川一路
通讯作者：
中川一路

MntEを介した菌体内の金属ホメオスタシスの維持はA群レンサ球菌の生育や病原性に寄与する

MntE 介导的细胞内金属稳态的维持有助于 A 族链球菌的生长和致病性。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
清水玲秀;相川知宏;村瀬一典;野澤孝志;中川一路
通讯作者：
中川一路

大腸菌由来の細胞外小胞が A 群レンサ球菌に与える生物学的影響

大肠杆菌细胞外囊泡对 A 族链球菌的生物学效应

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
野澤敦子，野澤孝志，中川一路;飯伏純平，野澤孝志，中川一路;山脇つくし，中木戸誠，相川知宏，Jose Caaveiro，中川一路，津本浩平;相川知宏，清水玲秀，村瀬一典，野澤孝志，中川一路;河岸優，村瀬一典，中川一路
通讯作者：
河岸優，村瀬一典，中川一路