Physiological roles of TRPC isoform-specific functions and its medical application

TRPC亚型特异性功能的生理作用及其医学应用

基本信息

批准号：
22H02772
负责人：
西田基宏
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

心血管系における脂質作動性TRPCチャネルタンパク質（TRPC3とTRPC6）のアイソフォーム特異的な役割を、それぞれの遺伝子欠損マウスを用いて解析した。TRPC3欠損マウスの心臓では、抗がん剤投与によるSARS-CoV-2の宿主受容体ACE2の発現上昇が抑制されており、その機序として心筋細胞膜上の活性酸素生成酵素NADPH oxidase (Nox) 2タンパク質との相互作用によるNox2分解抑制と活性酸素の過剰生成が関与することを明らかにした。TRPC3-Nox2複合体形成には、抗がん剤だけでなく、SARS-CoV-2のSpikeタンパク質曝露によっても生じる心筋細胞からのATP遊離が関与していることも明らかとなった。一方、心室筋細胞のTRPC6チャネルが、交感神経終末から遊離されるノルアドレナリン（NA）によって生じる心臓の陽性変力作用（心収縮力の増強）を増強させることを新たに見出した。この増強作用はTRPC3チャネルでは起こらなかったことから、TRPC3とTRPC6のチャネル特性に着目したところ、TRPC6だけが有するZn2+透過性が関与することが明かとなった。心筋細胞には、ホスホリパーゼC連関型のαアドレナリン受容体（αAR）が発現しており、交感神経終末から遊離されるNAは、NA高親和性のαARを最初に刺激し、下流でTRPC6チャネルを活性化すること、TRPC6チャネルを介するZn2+流入がGsタンパク質とNA低親和性のβARとの共役を強めることで、NA刺激によるβARシグナルを介した陽性変力作用を強めることがわかった。さらに、TRPC6チャネル活性化薬PPZ2が種々の心不全モデルマウスの心機能を改善させることも明らかにした。以上の結果より、TRPC3／TRPC6アイソフォーム特異的な治療戦略が心不全の予後改善に重要である可能性が示された。

使用各个基因缺陷型小鼠分析了脂质能TRPC通道蛋白（TRPC3和TRPC6）在心血管系统中的同工型特异性作用。 In the hearts of TRPC3-deficient mice, the rise in expression of SARS-CoV-2 host receptor ACE2 by administration of anticancer drugs is suppressed, and it was revealed that the mechanism involved suppressing Nox2 degradation by interaction with the active oxygen generating enzyme NADPH oxidase (Nox) 2 protein on the cardiomyocyte membrane and excessive production of active oxygen.还揭示了TRPC3-Nox2复合物的形成不仅涉及抗癌药物，而且还涉及从心肌细胞中释放出ATP，这是由于暴露于SARS-COV-2的峰值蛋白所引起的。另一方面，我们新发现，心室肌细胞中的TRPC6通道增强了由甲肾上腺素（NA）引起的阳性肌力作用（增强心脏收缩力的增强）。这种增强效应并未在TRPC3通道中发生，当我们专注于TRPC3和TRPC6的通道特征时，据显示，只有TRPC6拥有的Zn2+渗透性涉及。心肌细胞表达磷脂酶C连接的α-肾上腺素受体（αARS），并且从交感神经末端释放的Na首先刺激Na高亲和力αARS，激活下游的TRPC6通道，并通过TRPC6通道增强了Na的阳离子的阳性，从而增强了Zn2+ Imprux，从而增强了Na的阳性阳性，从而增强了阳性的阳性，因此通过βAR信号刺激。此外，据揭示了TRPC6通道激活剂PPZ2在各种心力衰竭的小鼠模型中改善了心脏功能。这些结果表明，TRPC3/TRPC6同工型特异性治疗策略对于改善心力衰竭的预后可能很重要。