Mechanistic analyses of age-related disorder of intestinal barrier

年龄相关肠道屏障障碍的机制分析

基本信息

批准号：
22H02759
负责人：
矢野環
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究は、加齢関連炎症性疾患の原因となる腸管上皮組織の老化機構を、上皮組織の機能低下と腸内細菌叢の変化、およびそれらの相互作用の分子機構を明らかにすることで統合的に理解し、加齢によって生じる腸管上皮バリア破綻、その結果生じる炎症の発症機構、増悪機構を解明して、加齢に伴う炎症性疾患治療の知的基盤を得ることを目的としている。ショウジョウバエ腸管はコンパートメント構造、上皮組織を構成する細胞種においてヒトと類似しており、遺伝学的操作の容易さ、寿命が約70日であることから、宿主と腸内細菌の関連、および加齢依存的な病態の検討に有用である。我々はショウジョウバエをモデルとして腸管上皮組織におけるオートファジー機能を研究する過程で、若齢時の宿主には病態を起こさない腸内常在菌が、宿主の機能低下によって加齢依存的な病態の起因となること、それは生理的に必須な反応である損傷応答の制御が慢性的に不十分になることで生じていること、さらに、病態としてのバリア破綻には、“トリガー”と、それに加えた“増悪ステップ”が存在することを明らかにしてきた。本研究ではそれらの知見に基づき、1. 腸管バリア破綻の起点となる損傷応答の誘導機構、2. 腸管上皮細胞において加齢依存的なバリア破綻を生じ悪化させる機構、3. 加齢依存的なバリア破綻を悪化させる腸内細菌叢変化と腸管機能の関連、の３項目の解明を柱として、腸管組織の加齢依存的な機能低下を統合的に理解する。損傷応答の誘導機構の解明は、これまでに我々が同定してきた膜貫通型因子に着目し、これらの腸管上皮恒常性における分子機能を解析する。加齢依存的なバリア破綻機構の解明は、腸管上皮細胞におけるJNK経路の穏やかで持続的な活性化がそれを悪化させることを利用し、RNA-seq解析による網羅的発現解析を行い、得られた情報を基に、遺伝学的手法を用いて腸管老化の分子機構を解明する。

本研究通过阐明上皮组织功能下降、肠道菌群变化及其相互作用的分子机制，整合导致年龄相关炎症性疾病的肠上皮组织衰老机制，该项目的目的是了解。该研究旨在揭示因衰老而发生的肠上皮屏障破坏，并阐明由此引起的炎症的发生和恶化机制，从而为年龄相关炎症性疾病的治疗提供智力基础。果蝇肠道的区室结构和构成上皮组织的细胞类型与人类相似，易于基因操作，寿命约为 70 天，可用于检查相关病理。在以果蝇为模型研究肠上皮组织自噬功能的过程中，我们发现常驻肠道细菌虽然不会在年轻宿主中引起病理状况，但由于宿主功能下降而可能导致年龄依赖性病理状况。由于长期对损伤反应控制不足，这是一种生理上必需的反应。此外，屏障破坏作为一种病理状况涉及一个“触发因素”和一个额外的触发因素，已经明确存在一个“恶化步骤”。基于这些发现，本研究旨在研究 1. 诱导作为肠屏障破坏起点的损伤反应的机制，2. 引起和恶化肠上皮细胞中年龄依赖性屏障破坏的机制，以及 3.我们的目标是通过阐明肠道功能与导致屏障破坏恶化的肠道菌群变化之间的关系，全面了解肠道组织的年龄依赖性功能衰退。为了阐明损伤反应的诱导机制，我们将重点关注迄今为止已确定的跨膜因子，并分析它们在肠上皮稳态中的分子功能。利用RNA-seq分析的综合表达分析，阐明了年龄依赖性屏障破坏机制，利用了肠上皮细胞中JNK通路的轻度和持续激活使其恶化的事实，基于此信息，我们将使用该信息。遗传学方法阐明肠道衰老的分子机制。