Diversity and function of very-long-chain fatty acids in biobarrier formation

极长链脂肪酸在生物屏障形成中的多样性和功能

基本信息

批准号：
22H02757
负责人：
佐々貴之
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

野生型マウスの口腔粘膜（頬、舌）と消化管（食道、胃、小腸、大腸）の包括的なセラミドプロファイリングを行い、アシルセラミドと結合型セラミドが口腔粘膜と食道、胃に存在することを明らかにした。これらの組織・臓器には表皮と同じ重層扁平上皮が含まれることから（マウスでは胃の一部の前胃が重層扁平上皮からなる）、アシルセラミドと結合型セラミドが重層扁平上皮で合成されることが示唆された。その他のセラミドクラスについて組織・臓器によって存在量が異なることを明らかにした。涙液バリアを形成するマイバム脂質について、野生型マウスマイバム脂質中にコレステリルエステル以外にデスモステロールと7-デヒドロコレステロールからなるステリルエステルが存在することを明らかにした。ELOVL1遺伝子に潜性変異をもつ先天性魚鱗癬患者の角質層のセラミドプロファイリングを行い、脂肪酸が短鎖化していることを明らかにした。短鎖化とそれに伴うアシルセラミド量の減少が魚鱗癬発症に関わることが示唆された。また、ALDH3A2遺伝子に変異をもつ魚鱗癬患者（シェーグレンラルソン症候群）のセラミドプロファイリングにより、脂肪酸の短鎖化を見出した。CreERT2マウスとElovl1 floxマウスを交配し、タモキシフェン誘導型Elovl1 KOマウスを得た。表皮におけるKO効率はタモキシフェン投与5日後で80%であり、その後は若干の増加を示した。KO効率は臓器によって異なり、約15%から80%であった。脂肪酸伸長酵素ELOVL4の顕性変異（ミスセンス変異）は指定難病の脊髄小脳変性症34型を引き起こす。構造予測から、変異残基はELOVL4に結合した脂肪酸の末端近傍に存在することが推定された。変異はELOVL4の伸長可能鎖長を減少させ、神経細胞においてホスファチジルコリンに含まれる多価不飽和脂肪酸の短鎖化を引き起こすことを明らかにした。

对口腔粘膜（脸颊，舌头）和消化道（食管，胃，小肠，大肠，大肠）的全面神经酰胺进行分析，并进行野生型小鼠，并在口服粘膜，食管，食管，食管，食管，食管，食管，食管，食管，食管中均与庇护所结合的神经酰胺。我露出了。由于这些组织和器官包含与表皮相同的平坦上皮（在小鼠中，胃的一部分是由多层的扁平胃组成），因此建议在多层大提琴中合成结合ceramide。其他神经酰胺类也揭示了它们的存在因组织和器官而异。对于我的流浪性脂质形成流泪的液体屏障，已经发现有一个用desmostello和7-脱水肠溶液组成的无菌酯，除了野生型小鼠My Bum Lipids中的胆固醇酯。 ELOVL1基因在海底海鲜患者的角质层中进行，表明脂肪酸缩短了。有人提出，缩短和伴随的庇护酰胺量减少将参与鱼炎性炎。此外，AldH3A2基因（Shaglenralson综合征）的神经酰胺分析发现脂肪酸的缩短。我们越过Creert2小鼠和Elovl1 Flox小鼠，以获得tamoki siphen诱导的Elovl1 KO小鼠。托莫基虹吸管给药5天后，皮肤上的KO效率为80％，随后增加。 KO效率取决于器官，约15％至80％。脂肪酸延伸酶的Elovl4（遗漏感觉突变）导致特定的棘手疾病脊柱小脑变性34型。结构预测假定突变残留物存在于脂肪酸与Elovl4结合的末端附近。该突变减少了ELOVL4的延伸，这表明神经细胞会导致磷脂酰胆碱中含有的有害脂肪酸缩短。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Hypomyelinating spastic dyskinesia and ichthyosis caused by a homozygous splice site mutation leading to exon skipping in ELOVL1

由导致 ELOVL1 外显子跳跃的纯合剪接位点突变引起的低髓鞘性痉挛性运动障碍和鱼鳞病

DOI：
10.1016/j.braindev.2022.03.003
发表时间：
2022
期刊：
Brain and Development
影响因子：
1.7
作者：
Takahashi Taiko;Mercan Sevcan;Sassa Takayuki;Akcapinar Gunseli Bayram;Yararbas Kanay;Susgun Seda;Iseri Sibel Aylin Ugur;Kihara Akio;Akcakaya Nihan Hande
通讯作者：
Akcakaya Nihan Hande

Incomplete Elongation of Ultra-long-chain Polyunsaturated Acyl-CoAs by the Fatty Acid Elongase ELOVL4 in Spinocerebellar Ataxia Type 34