ショウジョウバエマクロファージを介したがん微小環境制御の遺伝的基盤

果蝇巨噬细胞介导的癌症微环境控制的遗传基础

基本信息

批准号：
22H02616
负责人：
大澤志津江
金额：
$ 10.98万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

近年、がんの発生・進展において、多段階的な突然変異の蓄積による遺伝的変化に加えて、がん原性細胞を取り巻く周囲の細胞との相互作用を介した“細胞非自律的”な変化が重要な役割を果たすことが分かってきたが、その分子基盤はいまだ不明な点が多い。研究代表者はショウジョウバエをモデル系として、細胞間相互作用を介したがん制御機構の解析をこれまで行ってきており、その過程で、進化的に保存された細胞極性遺伝子scribble（scrib）の機能喪失変異により悪性化したRasV12腫瘍（RasV12/scrib-/-悪性腫瘍）において、ショウジョウバエ血球細胞ヘモサイト（哺乳類マクロファージ相当）が特異的に多数集積すること、および、ヘモサイトがRasV12/scrib-/-悪性腫瘍の腫瘍成長を促進する可能性を見いだした。本年度はヘモサイトが腫瘍成長を促進する現象とその仕組みを明らかにするために、免疫組織化学およびライブイメージング解析を行った。その結果、RasV12/scrib-/-細胞の一部の細胞が細胞死を起こしていること、および、これら細胞死を起こしたRasV12/scrib-/-細胞をヘモサイトが貪食していることが分かった。そこで、ヘモサイトによる貪食を複数のアプローチにより遺伝学的に抑制した結果、RasV12/scrib-/-細胞の増殖が抑制されると同時に、腫瘍サイズが縮小することが分かった。この結果は、ヘモサイトによる死にゆくがん細胞の貪食が、周囲の生きたがん細胞の非自律的な増殖を促進するという、新しい仕組みの存在を示唆している。

近年来，已经发现，除了由多步突变的积累引起的遗传变化外，“非细胞自治”通过与周围致癌细胞周围细胞的相互作用而变化，在癌症的发展和发展中起着重要作用，但仍然有许多关于其分子基础的未知数。 The researcher has been analyzing cancer control mechanisms via cell-cell interactions using Drosophila as a model system, and in the process they have discovered that a large number of Drosophila blood cell hemocytes (equivalent to mammalian macrophages) are specifically accumulated in RasV12 tumors (RasV12/scrib-/- malignant tumors) that have been malignant due to a loss-of-function mutation in the进化保守的细胞极性基因涂鸦（SCRIB），该血细胞可能促进RASV12/SCRIB - / - 恶性肿瘤的肿瘤生长。今年，进行了免疫组织化学和实时成像分析，以阐明血细胞促进肿瘤生长及其工作方式的现象。结果，发现RASV12/SCRIB - / - 细胞的某些细胞经历细胞死亡，而血细胞可以吞噬患有细胞死亡的RASV12/SCRIB - / - 细胞。因此，发现通过多种方法抑制了血细胞的遗传吞噬作用，而在肿瘤大小降低的同时，抑制了RASV12/SCRIB - / - 细胞的增殖。结果表明存在一种新机制，其中血细胞对垂死的癌细胞吞噬作用促进了周围活癌细胞的非自主扩散。