バイオ医薬品の脳内デリバリーを高効率化する嗅粘膜集積性・透過性キャリアの開発

开发嗅觉粘膜累积和可渗透载体，用于高效脑部递送生物药物

• 批准号: 22H01882
• 负责人: 通阪 栄一
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Yamaguchi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H01882/
• 关键词: 脳内デリバリー; バイオ医薬品; 経鼻投与; エマルション

本課題では，バイオ医薬品（タンパク質）を脳へ送達させる方法として鼻腔内嗅粘膜からの吸収に注目し，そのデリバリー効率の改善技術の開発を検討した。この薬物デリバリーの障壁となるのが嗅粘膜上皮細胞層である。そこで，粘膜上皮細胞層の透過を向上させる界面活性剤から構成された脂溶性ナノ集合体の利用を検討した。この集合体を鼻腔上部の嗅粘膜へ集積することで効率的にタンパク質を脳内デリバリーできると考え，嗅粘膜集積性が期待できる固体微粒子をキャリアとして鼻腔内へ噴霧し，嗅粘膜へ輸送，そして嗅粘膜にある粘液との接触で脳への移行に適した脂溶性集合体を含む微細エマルションを速やかに形成するシステムの構築を目指した。まず，粘液で速やか微細エマルションを形成する固体粒子の調製を試みた。粘液での自発的エマルション形成には，親水性高分子から形成した多孔性粒子を利用した。粒子調製に噴霧凍結乾燥を用いることで，鼻腔への噴霧に適した数十μmの多孔質粒子を得ることができた。植物油を多孔性高分子へ封入し，水との接触で微細エマルションを形成する条件を検討した。高分子としては，十分な粒子強度を有し，乳化剤としても作用することが確認されたオイドラギット使用した。この粒子へ添加剤としてマンニトールを混合すると，乳化速度が向上し，エマルション粒子径も大幅に小さくなることが確認された。さらに，植物油へ親水性界面活性剤を混合すると，その効果はより大きくなることも判明した。この見当から得られた微細エマルションへ脂溶性集合体を封入することで，嗅粘膜上皮細胞層からのタンパク質吸収の効率化が期待される。一方で，固体粒子を嗅粘膜へ集積するための粒子噴霧条件を鼻腔内輸送シミュレーション解析から検討した。粒子径，密度，噴霧速度と角度が粒子の鼻腔内分布に影響することが確認されたため，粒子設計とデバイスの選択へ反映させたいと考えている。

在这个主题中，我们专注于从先天留置粘膜中吸收，作为将生物药物（蛋白质）传递到大脑的方法，并检查了提高交付效率的技术的开发。这种药物输送的障碍是嗅觉粘膜上皮细胞层。因此，我们研究了由表面活性剂组成的脂溶性纳米膜的使用，这些表面活性剂改善了粘膜上皮细胞层的渗透。 We thought that by accumulating this assembly in the olfactory mucosa at the upper part of the nasal cavity, proteins can be efficiently delivered to the brain, and the aim was to build a system in which solid particles that can be sprayed into the nasal cavity as a carrier, transported to the olfactory mucosa, and then contacted with the mucus in the olfactory mucosa to quickly form a fine emulsion containing脂质体组件适合向大脑过渡。首先，我们试图制备固体颗粒，以迅速形成粘液的细乳液。由亲水性聚合物形成的多孔颗粒用于粘液中自发性乳液形成。通过使用喷雾冻干制备颗粒，可以获得几十μm的多孔颗粒，适合于喷在鼻腔中。研究了将植物油封装成多孔聚合物并形成与水接触的细乳液的条件。作为聚合物，使用了Eudragit，该聚合物被证实具有足够的颗粒强度，并且还充当乳化剂。已经证实，将甘露醇作为这些颗粒的添加剂混合会增加乳化速率，并且乳液粒径显着降低。此外，发现将亲水性表面活性剂与植物油混合会产生更大的影响。通过将脂溶性组件封装在从该登记中获得的细乳液中，可以预计从嗅觉粘膜上皮细胞层中蛋白质吸收的效率会增加。另一方面，使用鼻内转运仿真分析研究了在嗅觉粘膜上积聚固体颗粒的颗粒喷雾条件。已经证实，粒度，密度，喷雾速度和角度会影响粒度鼻内分布，我们想在粒子设计和设备选择中反映它。