Identification and characterization of the phenotype of hepatic stem cells in various liver diseases, its application to frontier medicine

各种肝脏疾病中肝干细胞表型的鉴定、表征及其在前沿医学中的应用

基本信息

批准号：
14370068
负责人：
HAYASHI Yoshitake
金额：
$ 8.96万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

During regeneration of liver tissue, oval cells which don't die by apoptosis, induces apoptosis in surrounding hepatocytes. Administration of 2-acetylaminofluorene (2-AAF) followed by partial hepatectomy causes proliferation of oval cell in rats. Caspase-3, Fas, Fas-L and Bax expressed in hepatocytes, but not in oval cells. This may be the molecular mechanism that the oval cells, without any damage in itself, induce apoptosis of surrounding hepatocytes (J Gastroenterol Hepatol19(8) :866-872, 2004). Diethylnitrosamine (DEN) was given to same animal model before administration of 2-AAF to induce hepatocellular carcinom to estimate the efficacy of INF-alpha for prevention of HCC (Carcinogenesis 25(3) :389-397, 2004). Alteration of iver-enriched nuclear protein and signal transduction related to fat-droplets in hepatocytes is also involving the differentiation of liver and pancreatic cell, and onset of diabetes. The report that the activation of protein kinase C is related to fatty changes of liver and insulin-sensitivity (J Clin Investigation 112:935-944, 2003). The protein p27(Kip1) regulates cell cycle progression in mammals by inhibiting the activity of cyclin-dependent kinases (CDKs). We show that p27(Kip1) progressively accumulates in the nucleus of pancreatic beta cells in mice that lack either insulin receptor substrate 2 (Irs2(-/-)) or the long form of the leptin receptor (Lepr(-/-) or db/db). p27(Kip1) contributes to beta-cell failure during the development of type 2 diabetes in Irs2(-/-) and Lepr(-/-) mice and represents a potential new target for the treatment of this condition. (Nature Medicine ll(2):175- 182, 2005).

在肝组织的再生过程中，椭圆形细胞不会因细胞凋亡而死亡，会诱导周围肝细胞的凋亡。给药2-乙酰氨基氟烯（2-AAF），然后进行部分肝切除术，导致大鼠椭圆形细胞的增殖。在肝细胞中表达的caspase-3，Fas，Fas-L和Bax，但在椭圆形细胞中不表达。这可能是椭圆形细胞本身没有任何损害的椭圆形细胞诱导周围肝细胞凋亡的一种分子机制（J胃乙烯醇Hepatol19（8）：866-872，2004）。在给药2-AAF之前，将二乙基硝基胺（DEN）赋予同一动物模型，以诱导肝细胞癌，以估计Inf-Alpha预防HCC的疗效（癌变25（3）：389-397，2004）。富含IVER的核蛋白和与肝细胞中脂肪滴相关的信号转导的改变也涉及肝脏和胰腺细胞的分化以及糖尿病的发作。蛋白激酶C的激活与肝脏和胰岛素 - 敏感性的脂肪变化有关的报告（J Clin研究112：935-944，2003）。蛋白p27（KIP1）通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKS）的活性来调节哺乳动物的细胞周期进程。我们表明，缺乏胰岛素受体底物2（IRS2（ - / - ））或瘦素受体的长形式（LEPR（LEPR（ - / - - ）或DB/DB），P27（KIP1）逐渐积聚在小鼠的胰腺β细胞核中。在IRS2（ - / - ）和LEPR（ - / - ）小鼠中，P27（KIP1）在开发2型糖尿病期间有助于β细胞衰竭，并代表了治疗该疾病的潜在新目标。（自然医学LL（2）：175-182，2005）。