心臓リモデリングにおけるプリン作動性受容体P2Y6の機能解析

嘌呤能受体P2Y6在心脏重构中的功能分析

基本信息

批准号：
26893325
负责人：
西村明幸
金额：
$ 0.92万
依托单位：
National Institute for Physiological Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-08-29 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26893325/
关键词：
G蛋白質共役型受容体アンジオテンシンII 高血圧

项目摘要

本研究の目的は、虚血や高血圧など様々な外的負荷によりもたらされる心血管系組織の病的な構造改変（リモデリング）に対するプリン作動性受容体P2Y6Rの役割を明らかにすることである。申請者はアンジオテンシンIIによる昇圧作用がP2Y6Rノックアウトマウスで顕著に抑制されることを見出した。さらに血管の形態学的解析を行ったところ、アンジオテンシンII投与により引き起こされる血管中膜の肥大、血管線維化などのリモデリングがP2Y6Rノックアウトマウスでは抑制されており、P2Y6RはアンジオテンシンII応答性を正に制御していることが明らかとなった。そのメカニズムとして申請者はアンジオテンシンIIに対する受容体であるAT1RがP2Y6Rとヘテロ二量体を形成していることを明らかにした。通常、アンジオテンシンIIにより活性化されたAT1Rはβアレスチンを介してインターナリゼーションされるのに対して（脱感作作用）、P2Y6Rとヘテロ二量体を形成したAT1Rではインターナリゼーションが抑制されており下流シグナルの応答性が増強されていた。AT1R-P2Y6Rヘテロ二量体形成はP2Y6RのアンタゴニストであるMRS2578で抑制されたことから、両者の相互作用、およびアンジオテンシンII応答性はP2Y6Rの活性状態により動的に制御されることが明らかとなった。この結果と一致するようにアンジオテンシンII投与マウスでの血圧上昇作用はMRS2578の同時投与により抑制された。血管平滑筋細胞におけるP2Y6Rの発現は発生に伴い上昇することを明らかにした。胎児と成体マウスでのアンジオテンシンIIシグナルの応答性の違いにP2Y6Rの発現量の違いが関わっていることが示唆された。

本研究的目的是阐明嘌呤能受体P2Y6R在缺血、高血压等各种外部负荷引起的心血管组织病理结构改变（重塑）中的作用。申请人发现，在P2Y6R基因敲除小鼠中，血管紧张素II引起的升压作用被显着抑制。此外，血管形态学分析表明，在P2Y6R敲除小鼠中，由血管紧张素II给药引起的血管中膜肥大和血管纤维化等重塑受到抑制，并且P2Y6R正向抑制血管紧张素II反应性，其得到控制。至于机制，申请人透露，血管紧张素II受体AT1R与P2Y6R形成异二聚体。通常，血管紧张素II激活的AT1R通过β-arrestin内化（脱敏作用），而内化被与P2Y6R形成异二聚体的AT1R抑制，下游信号的反应性增强。 AT1R-P2Y6R 异二聚体的形成被 P2Y6R 拮抗剂 MRS2578 抑制，表明两者之间的相互作用和血管紧张素 II 反应性受到 P2Y6R 激活状态的动态调节。与该结果一致的是，同时施用MRS2578抑制了用血管紧张素II治疗的小鼠血压升高的作用。我们发现血管平滑肌细胞中 P2Y6R 的表达随着发育而增加。提示P2Y6R表达水平的差异与胎儿和成年小鼠血管紧张素II信号反应性的差异有关。