脂質異常症が高血圧や高血圧性腎障害を増強する新規メカニズムの解明

阐明血脂异常增强高血压和高血压肾损伤的新机制

• 批准号: 22K08181
• 负责人: 野里 陽一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08181/
• 关键词: 酸化LDL; 脂質異常症; 高血圧; 腎不全; レクチン様酸化LDL受容体; アンジオテンシンII1型受容体; Gタンパク共役受容体; アンジオテンシンII

実験１： 酸化LDL-LOX-1依存性にAII誘導性高血圧の増強反応が生じるかの検討通常食飼育した野生型マウスに対して8週齢から通常食継続（ND）群、高脂肪食投与(HFD)群に振り分け(0週)、2週間後に4週間のAII (0.4γ)負荷（AII 0.4γ群）を行った。対照群として生食群を用いた。AII＋ND・HFD両群では、同等にAIIによる昇圧反応がみられたが、仮説に反して、血清アルドステロン濃度や副腎でのアルドステロン合成系の遺伝子群（CYP11B1、CYP11B2、NR4A1、NR4A2）の発現に有意差は診られなかった。そこでさらに低用量AII（0.1γ)負荷で同様の検討を行ったところ、両群ではAIIによる昇圧反応はみられないもののND群に比してHFD群では有意に血清アルドステロン濃度の上昇と副腎でのアルドステロン合成系の遺伝子（CYP11B2）発現の上昇を認めた。これらは、すでに得ていた副腎培養細胞での検討と一致した結果であった。実験２： 酸化LDL-LOX-1依存性にAII誘導性腎傷害の増強反応が生じるかの検討実験１と同様に、高用量AII（0.7γ）負荷による腎傷害の誘導を行った。両群での昇圧反応や血清アルドステロン濃度は同等であった。一方でHFD単独では変化がみられなかったものの、AII負荷を追加することでND群と比べ、HFD群では有意に腎機能低下（血清クレアチニン上昇、尿アルブミン上昇、尿中8OHDG上昇）が見られた。腎組織での検討では、HFD群でMasson-Trichrome染色やPAS染色による強い腎傷害が認められた。HFD群では酸化ストレス、炎症、線維化関連遺伝子の有意な上昇を認めた。これらは、すでに得ていた培養細胞（腎尿細管および腎線維芽細胞）での検討と一致した結果であった。実験１、２それぞれにおいて野生型のみならず、LOX-1 KOマウスでも同様の検討を行った。また、野生型 AII＋HFD負荷群で得られた病態が、KOで軽減することを見出しており、これらの病理像がLOX-1依存的である可能性が示唆された。

实验1：检查是否观察到AII诱导的高血压的氧化LDL-LOX-1依赖性反应。通常升高的野生型小鼠分配给正常饮食（ND）组和高脂饮食（HFD）组，从8周龄大时，然后接受AII（0.4γ）载荷（AII0.4γ组）4周。原始饮食组被用作对照组。尽管AII + ND和HFD组由于AII而显示出相似的压力响应，但在肾上腺中血清醛固酮浓度或醛固酮合成基因的表达未观察到显着差异（CYP11B1，CYP11B2，NR4A1，NR4A2）。因此，我们对低剂量AII（0.1γ）负荷进行了类似的研究，尽管两组AII都没有压力升压反应，但HFD组显示出与肾上腺肾上腺相比的醛固酮合成基因（CYP11B2）的血清醛固酮浓度显着升高和醛固酮合成基因（CYP11B2）的表达显着升高。这些结果与已经获得的培养的肾上腺细胞的研究结果一致。实验2：研究是否研究了对AII诱导的肾损伤的氧化LDL-LOX-1增强反应，类似于实验1，高剂量AII（0.7γ）载荷诱导肾损伤。两组中的压力增强反应和血清醛固酮浓度均相当。另一方面，尽管单独使用HFD观察到没有变化，但与ND组相比，HFD组的AII载荷在HFD组中显示出明显降低的肾功能（升高的血清肌酐，尿白蛋白和尿8OHDG）。在肾脏组织的研究中，由于Masson-Trichrome和PAS染色，HFD组观察到了强肾损伤。 HFD组显示出氧化应激，炎症和与纤维化相关的基因的显着增加。这些结果与已经获得的培养细胞（肾小管和肾成纤维细胞）的研究结果一致。在实验1和2中，不仅针对野生型，而且针对LOX-1 KO小鼠进行了类似的研究。此外，我们发现在野生型AII + HFD负载组中获得的病理学被KO减轻了，这表明这些病理学特征可能是LOX-1依赖性的。

项目成果

Oxidized LDL potentiates angiotensin II-induced Galphaq activation through the AT1-LOX1 receptor complex in kidney cells.

氧化 LDL 通过肾细胞中的 AT1-LOX1 受体复合物增强血管紧张素 II 诱导的 Galphaq 激活。

• 发表时间: 2022
• 作者: Yibin Huang;Koichi Yamamoto;Toshimasa Takahashi;Jittoku Ihara;Yoichi Nozato;Hiromi Rakugi
• 通讯作者: Hiromi Rakugi

Oxidized LDL enhances AT1 Gq signaling mediated by Angiotensin II through LOX 1 AT1 complex in adrenal cells.

氧化 LDL 通过肾上腺细胞中的 LOX 1 AT1 复合物增强血管紧张素 II 介导的 AT1 Gq 信号传导。

• 发表时间: 2022
• 作者: Jittoku Ihara;Koichi Yamamoto;Yoichi Takami;Yoichi Nozato;Hiromi Rakugi
• 通讯作者: Hiromi Rakugi