Discovery of lysine-specific demethylase 1 Inhibitors based on enzymatic mechanism

基于酶机制发现赖氨酸特异性去甲基化酶1抑制剂

• 批准号: 24890193
• 负责人: ITOH Yukihiro
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-08-31 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24890193/
• 关键词: 創薬化学; ドラッグデザイン; 低分子薬物; エピジェネティクス; ケミカルバイオロジー

Selective inhibitors of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) are considered to be candidate anticancer agents. Phenylcyclopropylamine (PCPA) is a best-known LSD1 inhibitor, but its potency and selectivity are inadequate. In this study, on the basis of the concept that LSD1 could be potently and selectively inactivated by delivering PCPA directly to the enzyme's active site, LSD1 inhibitors were designed by conjugating PCPA moiety with a lysine moiety as a carrier targeting LSD1. As a result of their synthesis and biological evaluation, LSD1 inhibitors that showed high activity and selectivity were identified.

赖氨酸特异性去甲基酶 1 (LSD1) 的选择性抑制剂被认为是候选抗癌药物。苯基环丙胺 (PCPA) 是一种最著名的 LSD1 抑制剂，但其效力和选择性不足。在本研究中，基于通过将PCPA直接递送至酶的活性位点可以有效且选择性地灭活LSD1的概念，通过将PCPA部分与赖氨酸部分缀合作为靶向LSD1的载体设计了LSD1抑制剂。经过合成和生物学评估，鉴定出具有高活性和选择性的 LSD1 抑制剂。

项目成果

標的酵素へのドラッグデリバリーを目指したLSD1不活性化薬の創製

创建 LSD1 灭活剂以将药物递送至目标酶

• 发表时间: 2013
• 作者: 小笠原大介;伊藤幸裕;三野光識;中川秀彦;水上民夫;宮田直樹;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎

ヒストン脱メチル化酵素LSD1 へ阻害薬を届ける小分子

传递组蛋白去甲基化酶 LSD1 抑制剂的小分子

• 发表时间: 2013
• 作者: 伊藤幸裕;宮田直樹;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎

標的酵素への直接的ドラッグデリバリーに基づいたLSD1選択的不活性化薬の創製

基于直接给药至靶酶的LSD1选择性失活药物的开发

• 发表时间: 2013
• 作者: 小笠原大介;伊藤幸裕;三野光識;中川秀彦;杉野典子;河原真大;高折晃史;水上民夫;宮田直樹;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎

PCPA－リシン誘導体ハイブリット型LSD1不活性化薬の立体化学－活性相関研究

PCPA-赖氨酸衍生物杂化LSD1灭活剂的立体化学-活性关系研究

• 发表时间: 2014
• 作者: 伊藤幸裕;小笠原大介;太田庸介;水上民夫;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎

Design and Synthesis of LSD1 inactivators Based on Enzyme-targeted Drug Delivery Mechanism

基于酶靶向给药机制的LSD1灭活剂的设计与合成

• 发表时间: 2013
• 作者: Matsuda M;Tsurumi-Ikeya Y;et al.;Yukihiro Itoh
• 通讯作者: Yukihiro Itoh