治療不応性に関わる自然免疫促進及び抑制系IFNシグナル伝達とHCV逃避機構の解析

先天免疫促进和抑制系统IFN信号传导及与治疗无效相关的HCV逃逸机制分析

基本信息

批准号：
24890058
负责人：
朝比奈靖浩
金额：
$ 1.91万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-08-31 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24890058/
关键词：
内科 HCV 自然免疫 IFNλ RIG-I

项目摘要

IL28B SNPとC型慢性肝炎治療効果は関連するが、近年標準治療となったテラプレビル3剤治療においては、IFNへの反応性が治療効果を規定する。我々はこのIFN不応例の病態を解明するため、C型慢性肝炎患者末梢血リンパ球(PBMC)におけるIFNλおよび自然免疫関連分子の発現を解析しIFN応答性との関連を調べるとともに、SNPが治療効果を規定する機序についてin vitroでの検討を推進している。本研究では、臨床的検体を用いた自然免疫型遺伝子発現とIFN不応性分子機構の解明として、Peg-IFN/RBV治療を施行したC型慢性肝炎患者50例(rs8099917 TT：major群27名、TG/GG：minor群23名)を対象とした。PBMCを採取後IFNα+poly I:刺激を行い、IFNλを含む自然免疫関連分子の発現量を治療効果(Virological Responder(VR) vs NR)との関連を解析した。その結果IFNα+poly I:C刺激によるIL28Bの発現誘導はmajor・minorいずれにおいてもNRがVRに比べ低値であり、IL28B発現誘導と前治療効果の関連が見られた(P=0.003)。そこで、IL28B majorまたはminorの患者由来のDNA配列を有するIL28B reporter plasmidを作成し、自然免疫系シグナル刺激を行った際のIL28B転写活性を解析した。Promoter活性はminor typeがmajorに比し低値であり、rs8099917と連鎖する近位SNPによりIL28B転写活性に差異が生じる可能性が示唆された。従って、IFN投与時のPMBCにおけるIL28B産生能はIFN-based therapyの治療効果を規定することが示唆された。またIL28B SNPが治療効果を規定する機序の一つとして転写活性の差が考えられた。

IL28B SNP与慢性丙型肝炎的治疗效果相关，但在最近成为标准治疗的特拉匹韦三联疗法中，对IFN的反应性决定了治疗效果。为了阐明该IFN难治性病例的病理学，我们分析了慢性丙型肝炎患者外周血淋巴细胞（PBMC）中IFNλ和先天免疫相关分子的表达，并检查了其与IFN反应性的关系。决定治疗效果的机制的体外研究。在这项研究中，我们利用临床标本阐明了50例慢性丙型肝炎患者的先天免疫型基因表达和IFN难治性的分子机制（rs8099917 TT：主要组中的27例患者，接受了Peg-IFN/RBV治疗） TG/GG：次要组23人）。收集PBMC后，用IFNα+poly I刺激，分析IFNλ等天然免疫相关分子的表达水平与治疗效果（病毒学应答（VR）与NR）之间的关系。结果，无论是大病例还是小病例，NR中IFNα+poly I:C刺激对IL28B表达的诱导均低于VR，并且观察到IL28B表达的诱导与预处理效果之间存在相关性（P=0.003）。因此，我们创建了一个含有来自 IL28B 重度或轻度患者的 DNA 序列的 IL28B 报告质粒，并分析了先天免疫系统信号刺激时的 IL28B 转录活性。次要类型的启动子活性低于主要类型，表明与 rs8099917 相关的近端 SNP 可能导致 IL28B 转录活性的差异。因此，有人提出，给予IFN后PMBC中产生IL28B的能力决定了基于IFN的疗法的治疗效果。转录活性的差异也被认为是IL28B SNP决定治疗效果的机制之一。

项目成果

期刊论文数量（26）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

肝癌治療実践のKnack & Pitfalls　RFAのoutcome診療ガイドラインに沿った肝癌治療の要点と盲点

肝癌治疗实践中的窍门和陷阱 - 根据RFA结局治疗指南治疗肝癌的要点和盲点

DOI：
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
高山忠利;泉並木;朝比奈靖浩
通讯作者：
朝比奈靖浩

Impaired induction of IL28B expression in PBMC is associated with null response to interferon therapy in chronic hepatitis C.

PBMC 中 IL28B 表达诱导受损与慢性丙型肝炎对干扰素治疗无效相关。

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
Asahina Y;Sakamoto N;et al;Asahina Y;Asahina Y;Nitta S;Akiko Kusano-Kitazume;Murakawa M
通讯作者：
Murakawa M

Reduced organic anion transporter 2 expression is associated with a high risk for hepatocellulare carcinoma in chronic hepatitis C patients: a propensity score-matched study.

有机阴离子转运蛋白 2 表达减少与慢性丙型肝炎患者患肝细胞癌的高风险相关：一项倾向评分匹配研究。

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
Asahina Y;Sakamoto N;et al;Asahina Y;Asahina Y;Nitta S;Akiko Kusano-Kitazume;Murakawa M;Nitta S;Asahina Y;Tsuchiya K;Yasui Y
通讯作者：
Yasui Y

Discovery of N-(morpholine-4-carbonyloxy) amidine compounds as potent inhibitors against hepatitis C virus replication.

发现 N-（吗啉-4-羰氧基）脒化合物作为丙型肝炎病毒复制的有效抑制剂。