泌尿器がん個別化免疫療法の開発～遺伝子改変ネオアンチゲン特異的T細胞の作製～

尿路癌个性化免疫疗法的开发 - 基因改造新抗原特异性 T 细胞的生成 -

• 批准号: 22K20976
• 负责人: 奥田 洋平
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20976/
• 关键词: 遺伝子改変ネオアンチゲン特異的T細胞; 泌尿器癌; ネオアンチゲン; 腫瘍免疫; 個別化医療

近年、免疫チェックポイント阻害剤(ICI：Immune checkpoint inhibitor)が泌尿器科がん患者にも大きな恩恵をもたらしている。腫瘍免疫学の多大な進歩によりICIは開発されたが、奏効率は20～30％に限られ、ICIを含めた薬物抵抗性がんへの新たな免疫療法の開発が求められる。ネオアンチゲンは腫瘍における体細胞変異によって生じる変異タンパクに由来するペプチドであり、腫瘍特異的な抗原である。そのため、ネオアンチゲン特異的に免疫応答を起こすT細胞を体外で作成し患者に輸注する事で、ICI抵抗性がんにも有効となる可能性が高い。我々は既に高精度ネオアンチゲン予測系を独自に確立しており(Kiyotani K, Cancer Sci. 2018)、今回、本アルゴリズムを用いて我々の施設内に保管している腎細胞癌の腫瘍組織から患者個別のネオアンチゲンを予測した。その中から日本人において保有率の高いHLA-A24:02あるいはHLA-A02:01に対する親和性が高いネオアンチゲンを15種類同定した。現在、相同のHLA-Aを有した健常者の単核球を用いて、同定したネオアンチゲンに特異的に免疫反応を起こすT細胞の誘導を試みている。特異的T細胞を回収し解析することで、最終的には遺伝子改変ネオアンチゲン特異的T細胞を人工的に作製し、患者個別の癌免疫療法が提供できるものと考えている。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）也从泌尿外科患者中受益匪浅。尽管由于肿瘤免疫学的重大进展而开发了ICI，但反应率限制为20-30％，并且需要用于包括ICI在内的耐药性癌症的新免疫疗法。 Neoantigen是一种源自突变蛋白的肽，是由肿瘤中的体细胞突变产生的，是肿瘤特异性抗原。因此，在体外产生并注射到患者的情况下，可能会在新抗原中特异性产生免疫反应的T细胞，这对ICI-耐药癌也有效。我们已经建立了一个高度准确的新抗原预测系统（Kiyotani K，CancerSci。2018），现在我们已经使用该算法来预测来自我们机构中肾细胞癌肿瘤组织的患者的单个新抗原。其中，15种类型的新抗原对HLA-A24：02或HLA-A02：01具有很高的亲和力，这些新抗原是日本人所拥有的。当前，我们正在尝试使用来自具有同源HLA-A健康个体的单核细胞来特异性刺激对已鉴定的新抗原的免疫反应的T细胞。通过收集和分析特定的T细胞，我们认为可以人为地产生转基因的新抗原特异性T细胞，从而为患者提供个体的癌症免疫疗法。