アミノ酸利用不均衡と異常スフィンゴ脂質蓄積が糖尿病性多発神経障害に及ぼす影響

氨基酸利用失衡和鞘脂异常积累对糖尿病多发性神经病的影响

• 批准号: 22K20900
• 负责人: 下田 博美
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Aichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20900/
• 关键词: Diabetic polyneuropathy

糖尿病における高頻度な合併症である糖尿病性神経障害(DPN)は、病態が十分に解明されておらず、予防法・治療法の確立も進んでいない。本研究では、DPNの新たな病態を解明する上で、アミノ酸利用不均衡に基づく、異常スフィンゴ脂質1-deoxy sphingolipids (1-deoxySLs)の蓄積に注目した。スフィンゴ脂質はミエリン鞘を構成する主要な生体膜分子であるが、その構成分子であるアミノ酸L-serineの代わりにL-alanineが生成に使われると分解のできない1-deoxySLsが生成され蓄積し細胞を傷害する。糖尿病患者では血中L-serine減少とL-alanine増加さらには血中1-deoxySLsの増加が報告されており、アミノ酸濃度の変化が1-deoxySLsの蓄積を惹起している可能性が推察できる。しかしながら、DPNにおいて1-deoxySLsが病態に関与しているかは検討されていない。本研究では、DPNマウスモデルにおける1-deoxySLsの蓄積の有無を評価し、DPNの治療にL-serineの補充が有効であるかを検証する。また組織・細胞培養により細胞レベルでの1-deoxySLsの傷害性を明らかにする。昨年度は、末梢神経系においても血液脳関門と同様のアミノ酸の膜輸送システムが存在するかを評価し、中枢神経系でのL-serineの重要性が末梢神経系でも成立するかを検証した。すなわち、野生型マウスの後根神経節(DRG)および坐骨神経を用いて、アミノ酸トランスポーターの分布・発現を免疫組織化学染色とwestern blotting、RT-PCR等により評価した。

糖尿病神经病（DPN）是糖尿病中高频并发症的高频并发症，尚未完全阐明，尚未确定用于预防和治疗。这项研究的重点是基于基于氨基酸使用失衡的异常鞘脂脂质（1-脱氧脂蛋白），一种异常的鞘脂脂质脂质1-脱氧脂蛋白（1-脱氧脂蛋白），以阐明DPN的新状况。 Sphingo脂质是构成米尔林鞘的主要生物膜分子，而不是氨基酸L-丝氨酸，该氨基酸L-丝氨酸是成分分子，是1-脱氧的，当L-丙氨酸用于生成时，无法分解受伤。在糖尿病患者中，血液L丝氨酸降低，L-丙氨酸增加1-脱氧，并假定氨基酸浓度的变化可能已积累1-脱氧化合物。但是，尚未考虑是否有1-脱氧于DPN的状况。在这项研究中，我们评估了在DPN小鼠模型中积累的1-脱氧脂蛋白SLSL是否有效，而L丝氨酸对于DPN治疗有效。组织和细胞培养阐明了细胞水平上1-脱氧的损伤。去年，人们评估了周围神经系统是否具有类似于血脑屏障的氨基酸膜转运系统，并检查了L链在中枢神经系统中是否在外围神经系统中建立了L-丝氨酸的重要性。也就是说，通过使用后根淋巴结（DRG）和野生型小鼠的坐骨神经来评估氨基酸转运蛋白的分布和表达。 。