新規胃がんマウスモデルの作成及び腸型-びまん型移行を誘導する分子メカニズムの解明

新型胃癌小鼠模型的建立及诱导肠弥漫型转变的分子机制的阐明

• 批准号: 22K20836
• 负责人: 山崎 淳太郎
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20836/
• 关键词: 胃がん; 転移; 浸潤; 胃癌; マウスモデル

胃がんは組織学的な特徴に基づいてIntestinal-type、Diffuse-type及びMixed-typeに分類されている。Mixed-typeはそれ以外の非混合型と比べて予後が悪く、またその腫瘍内不均一性から単一の抗がん剤に対する抵抗性を有すると考えられ、新たな治療法が求められている。各組織型の発生機序の理解や浸潤・転移に対する治療法を開発するためには、実際の胃がんの病態を模した動物モデルを用いて、腫瘍―微小環境相互作用を含めた分子病理学的背景をより深く知ることが重要である。また以前から、胃がん細胞が性質変化を起こすことでIntestinal-typeからDiffuse/Mixed-typeへと組織型が移行する可能性が示唆されているが、その機序については明らかになっていない。これまで申請者はIntestinal-type胃がんのトランスジェニックマウスであるGANマウス(K19-Wnt1/C2mEマウス)の胃腫瘍から樹立したオルガノイドのがん抑制遺伝子Trp53をノックアウトし、変異型KrasG12Vを導入することで、高い浸潤・転移能を有するIntestinal-type胃がんの組織型を再現することを示してきた。本研究ではこれまで樹立したGANマウス腫瘍由来オルガノイド(Intestinal-type胃がん)に対してDiffuse-type胃がんに特異的な遺伝子変異を導入し、浸潤や腹膜播種を伴うDiffuse-type胃がんの組織型を示す新規モデルを樹立することでIntestinal-typeからDiffuse/Mixed-typeが発生する分子メカニズムや浸潤・転移に重要な分子を明らかにする。

基于组织特征，胃癌分为肠道类型，弥漫类型和混合型。混合型的预后较差，其肿瘤被认为对单个抗癌药具有抗性，并且需要一种新的治疗方法。为了开发每种组织机制的浸润和转移的处理，包括模仿胃癌实际状况的动物模型，包括微观相互作用。一段时间以来，有人提出组织类型可能会通过引起自然变化而从肠类型转变为扩散/混合型，但尚未揭示该机制。到目前为止，申请人击倒了一种从胃肿瘤（K19-WNT1/C2ME小鼠）建立的有机癌基因TRP53，这是一种用于胃癌的转基因小鼠，并引入了突变的KRASG12V。再现具有高侵袭和转移能力的胃癌的组织类型。在这项研究中，已经引入了GAN小鼠肿瘤衍生的器官（肠类型胃癌）的弥漫类型基因突变，并指出了散布型的型和腹膜播种建立一个新的模型，它揭示了一种重要的分子机制，侵袭和转移，该机制从肠道型产生弥漫性/混合型。

项目成果

MEKの阻害がKRAS遺伝子変異胃癌の転移性進行を抑制する

抑制 MEK 可抑制 KRAS 基因突变胃癌的转移进展

• 发表时间: 2022
• 作者: Yamasaki Juntaro;Hirata Yuki;Otsuki Yuji;Suina Kentaro;Saito Yoshiyuki;Masuda Kenta;Okazaki Shogo;Ishimoto Takatsugu;Saya Hideyuki;Nagano Osamu;山崎淳太郎
• 通讯作者: 山崎淳太郎

A novel tdTomato transgenic mouse model to visualize FAP‐positive cancer‐associated fibroblasts

• DOI: 10.1111/febs.16712
• 发表时间: 2022-12
• 期刊: The FEBS Journal
• 作者: Feng Wei;Tomoyuki Uchihara;Atsuko Yonemura;Noriko Yasuda-Yoshihara;Tadahito Yasuda;T. Semba;Masahiro Fukuda;T. Akiyama;Fumimasa Kitamura;L. Bu;Xichen Hu;Lingfeng Fu;Jun Zhang;R. Kariya;Juntaro Yamasaki;Kazuki Aihara;Kohei Yamashita;O. Nagano;S. Okada;Hideo Baba;T. Ishimoto

Angiopoietin-like 4 promotes glucose metabolism by regulating glucose transporter expression in colorectal cancer

血管生成素样4通过调节结直肠癌中葡萄糖转运蛋白的表达促进葡萄糖代谢

• DOI: 10.1007/s00432-022-03960-z
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology
• 影响因子: 3.6
• 作者: Mizuno Shodai;Seishima Ryo;Yamasaki Juntaro;Hattori Kaoru;Ogiri Masayo;Matsui Shimpei;Shigeta Kohei;Okabayashi Koji;Nagano Osamu;Li Liang;Kitagawa Yuko
• 通讯作者: Kitagawa Yuko