乳癌関連線維芽細胞の癌促進的な亜集団を誘導する新規転写因子の探索

寻找诱导乳腺癌相关成纤维细胞促癌亚群的新型转录因子

基本信息

批准号：
22K20837
负责人：
目澤義弘
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20837/
关键词：
癌関連線維芽細胞転写因子癌微小環境乳癌

项目摘要

癌微小環境に存在する癌関連線維芽細胞(carcinoma-associated fibroblasts: CAFs)は、腫瘍の線維化や炎症を促進して癌の悪性化や抗腫瘍免疫を調節するため、CAFsの性質を制御することで癌の進展を抑制できると考えられている。代表的なCAFsの亜集団として、線維化を促進する筋線維芽細胞性CAFs、炎症促進性CAFs、抗腫瘍免疫を調節すると考えられている抗原提示性CAFsがある。しかしながら、正常線維芽細胞がこれらのCAFsに分化転換する分子メカニズムの詳細は不明である。筆者らはDNAマイクロアレイとクロマチンアクセス性から、乳癌CAFsと対照の乳腺線維芽細胞との間で、発現やクロマチンアクセス性、モチーフエンリッチメントが上昇している複数の転写因子を同定してきた。本研究では、これらのCAFsで活性化している転写因子の機能や相互作用を明らかにすることを目的にしている。その達成に向けて、これらの転写因子cDNAを正常線維芽細胞に導入し、線維化や炎症を促進する機能を持ったCAFsに転換するか否かを検証することを進めているいる。本年度、筆者らが着目しているCAFsで高発現してる複数の転写因子の、発現ベクターの調製を行った。また、筋線維芽細胞性CAFsや炎症性CAFsのマーカーであるTGF-beta-Smad2/3経路やNF-kB経路のレポータープラスミドが導入された正常線維芽細胞株の樹立を進めてきた。

存在于癌症微环境中的癌相关成纤维细胞（CAF）促进肿瘤纤维化和炎症，调节癌症恶性和抗肿瘤免疫，因此控制CAF的特性被认为可以抑制癌症的进展。 CAF 的代表性亚群包括促进纤维化的肌成纤维细胞 CAF、促炎性 CAF 和抗原呈递 CAF（被认为可调节抗肿瘤免疫）。然而，正常成纤维细胞转分化为这些 CAF 的分子机制的细节尚不清楚。使用 DNA 微阵列和染色质可及性，我们鉴定了多种转录因子，其表达、染色质可及性和基序富集在乳腺癌 CAF 和对照乳腺成纤维细胞之间升高。本研究的目的是阐明这些 CAF 中激活的转录因子的功能和相互作用。为了实现这一目标，我们目前正在将这些转录因子cDNA引入正常成纤维细胞中，并验证它们是否转化为具有促进纤维化和炎症能力的CAF。今年，我们为我们关注的CAF中高表达的几种转录因子准备了表达载体。我们还一直致力于建立正常成纤维细胞系，其中引入了 TGF-β-Smad2/3 途径和 NF-kB 途径的报告质粒，它们是肌成纤维细胞和炎症 CAF 的标记。