多発性骨髄腫における細胞外小胞を介した新規免疫調節薬耐性化機構の解明

阐明多发性骨髓瘤细胞外囊泡介导的新型免疫调节耐药机制

基本信息

批准号：
22K20803
负责人：
山元智史
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度の実績として、まずはLAMP2、SORT1過剰発現株の作成を行い、その細胞外小胞（Extracellular Vesicles; EV）の表面マーカー解析・分泌量の変化や、レナリドミド耐性への寄与の確認、シグナル活性化機能の有無などを行った。その結果、LAMP2、SORT1過剰発現株は対称群と比較して、これまでのレナリドミド耐性株での検討と同じように、EVの分泌量が上昇しており、EVの分泌にLAMP2、SORT1の関与が認められた。また、レナリドミド耐性株が分泌するEVにはSORT1分子が表面に存在していることが明らかとなっている。作成したLAMP2、SORT1過剰発現株において、SORT1過剰発現株においてEV上のSORT1分子が増えることを確認した。また、興味深いことに、LAMP2過剰発現株においてもEV上のSORT1分子の発現上昇が確認できた。このことはLAMP2とSORT1の発現には何らかの関係があることを示しており、LAMP2の発現がSORT1の発現を制御しているという我々が当初に立てた仮説を支持する結果となっている。また、レナリドミド耐性株においてSTAT3の発現亢進とそれに伴ったSTAT3のリン酸化の亢進が確認できている。LAMP2、SORT1過剰発現株におけるSTAT3の発現亢進は確認できた。しかし、SORT1はFAK、AKT経路への関与も報告があることからSTAT3以外の生存シグナルの発現についても検討が必要であり、次年度の検討課題である。また、LAMP2、SORT1ノックダウン株においてSTAT3の発現低下が確認できているが、そこにSORT1が発現しているEVを投与することでSTAT3の発現低下がレスキューされるのか確認する必要がある。

本财年的结果是，我们首先创建了过表达 LAMP2 和 SORT1 的细胞系，分析了它们的细胞外囊泡 (EV) 的表面标记，确认了分泌量的变化，确认了对来那度胺耐药性的贡献，并检查了其存在或信号激活。缺乏功能。结果，与对照组相比，LAMP2和SORT1过表达株系显示出EV分泌量增加，这与之前对来那度胺耐药株的研究相似，表明LAMP2和SORT1参与了EV分泌。此外，研究表明 SORT1 分子存在于来那度胺耐药菌株分泌的 EV 表面。在我们创建的 LAMP2 和 SORT1 过表达菌株中，我们证实 SORT1 过表达菌株中 EV 上的 SORT1 分子增加。有趣的是，在 LAMP2 过表达菌株中也证实了 EV 上 SORT1 分子表达的增加。这表明LAMP2和SORT1的表达之间存在某种关系，并支持我们最初的假设，即LAMP2表达控制SORT1表达。此外，在来那度胺耐药菌株中已证实 STAT3 表达增加以及相关的 STAT3 磷酸化增加。在 LAMP2 和 SORT1 过表达系中证实了 STAT3 的表达增强。然而，由于据报道SORT1也参与FAK和AKT途径，因此有必要检查STAT3以外的生存信号的表达，这将是明年考虑的课题。此外，在LAMP2和SORT1敲低菌株中已证实STAT3表达减少，但有必要确认是否可以通过施用表达SORT1的EV来挽救STAT3表达的减少。

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

多発性骨髄腫におけるレナリドミド耐性と細胞外小胞分泌

多发性骨髓瘤中来那度胺耐药和细胞外囊泡分泌

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kenichi Yamamoto;Nahoko Tomonobu;Rie Kinoshita;Junichiro Futami;Akira Yamauchi;Shinichi Toyooka;Eisaku Kondo;Masakiyo Sakaguchi;山元　智史
通讯作者：
山元　智史