インフラマソームの細胞間伝播を介した炎症応答制御機構の解明

通过炎症小体的细胞间传播阐明炎症反应控制机制

• 批准号: 22K20753
• 负责人: 小倉 由希乃
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20753/
• 关键词: インフルエンザウイルス; 炎症応答; インフラマソーム; シグナル伝達

インフラマソームは病原体やダメージ関連分子を認識して炎症性サイトカインの放出を誘導し、炎症反応において中心的役割を果たすタンパク質複合体である。インフラマソームはプリオン様の性質をもち、凝集体を作り（ASC speck）、細胞外に分泌され、細胞間を伝播する。これは隣接する非感染細胞からの連鎖的なサイトカイン分泌を促し、過剰な炎症反応を誘導する。本研究の目的は（１）マクロファージによる細胞外ASC speckの貪食機構と、（２）伝播後のASC動態に着目した炎症シグナル制御機構を明らかにすることで、過剰な炎症応答が誘導されるメカニズムを解明することである。令和４年度は、マクロファージ特異的な低分子量Gタンパク質Arf6欠損マウスにおいて、インフルエンザウイルス感染後の生存率、体重減少といった病態が著しく改善することを明らかにした。これにより、インフルエンザウイルス感染に応答したマクロファージによる細胞外ASC speckの貪食に、Arf6が必要とされる可能性が示唆された。また、細胞外ASCの貪食受容体を同定するにあたり、最も主要な貪食誘導シグナルであるフォスファチジルセリン(PS) 経路の関与を検証した。AnnexinVの添加によりPS経路を阻害した際に、マクロファージによる細胞外ASC speckの貪食は抑制されなかった。これにより、PS以外の経路が関わることが示唆されたことから、受容体同定に向けた新規スクリーニング系の構築を行った。

炎症小体是识别病原体和损伤相关分子、诱导炎症细胞因子释放并在炎症反应中发挥核心作用的蛋白质复合物。炎性小体具有类似朊病毒的特性，形成聚集体（ASC斑点），分泌到细胞外，并在细胞之间传播。这促使邻近未感染细胞分泌细胞因子的连锁反应，诱导过度的炎症反应。本研究的目的是阐明（1）巨噬细胞对细胞外ASC斑点的吞噬机制，以及（2）关注ASC增殖后动态的炎症信号控制机制，以及诱导过度炎症反应的机制。是为了阐明2020财年，我们发现，在缺乏巨噬细胞特异性低分子量G蛋白Arf6的小鼠中，流感病毒感染后的生存率和体重减轻等病理状况显着改善。这表明 Arf6 可能是巨噬细胞响应流感病毒感染而吞噬细胞外 ASC 斑点所必需的。此外，在鉴定细胞外 ASC 的吞噬受体时，我们验证了磷脂酰丝氨酸 (PS) 途径的参与，这是最重要的吞噬诱导信号。当添加AnnexinV抑制PS途径时，巨噬细胞对细胞外ASC斑点的吞噬作用并未受到抑制。这表明涉及 PS 以外的途径，因此我们构建了一个新的筛选系统来识别受体。