細胞内輸送関連分子により制御される炎症性サイトカイン産生誘導の新規分子機構の解明

阐明细胞内转运相关分子控制的诱导炎症细胞因子产生的新分子机制

• 批准号: 22K07006
• 负责人: 佐々木 泉
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07006/
• 关键词: 腹腔マクロファージ; 小胞体ストレス応答; インフラマソーム; 炎症性サイトカインIL-1β

コレラ毒素（Cholera toxin: CT）は、下痢などの毒性がある一方で、免疫増強作用を有することが知られている。細胞株を用いた研究により、CTによる毒性の分子機序については理解が進んでいるが、免疫増強活性の作用機序については不明な部分が多く、特に生体内におけるCTの作用は不明な部分が多い。我々は、これまでCTのBサブユニット（CTB）がマウスの腹腔に常在するマクロファージ（以後、腹腔マクロファージ）に作用し、リポ多糖と協調して炎症性サイトカインIL-1βの産生を誘導すること、この誘導に細胞膜上糖脂質ガングリオシドGM1（以後、GM1）が必須であることを明らかにしてきた（Int Immunol. 2019）。この分子機序を解析する過程で、この誘導に小胞体-ゴルジ体間輸送関連分子が関与することを見出した。本研究ではこの新規IL-1β産生誘導機構の分子機序と、CTによる免疫アジュバント活性における小胞体-ゴルジ体間輸送関連分子の機能的意義を解明する。令和4年度では、まず、小胞体関連分子の関与を検討した。各種阻害剤や遺伝子改変マウスを用いた検討により、腹腔マクロファージにおいてCTがGM1との結合を介して細胞内に侵入し、小胞体に蓄積されること、この時小胞体ストレスセンサーIRE1αが活性化されることを見出した。また、IRE1αの活性化がCTによるIL-1β産生誘導に関与することも明らかにした。

众所周知，霍乱毒素 (CT) 具有增强免疫的作用，同时会引起腹泻等毒性。使用细胞系的研究使人们更好地了解了 CT 诱导毒性的分子机制，但其免疫增强活性的作用机制仍不清楚，特别是 CT 在体内的作用仍不清楚。很多。我们之前已经表明，CT B 亚基（CTB）作用于小鼠腹腔内的巨噬细胞（以下简称腹膜巨噬细胞），并与脂多糖协同诱导炎症细胞因子 IL-1β 的产生。细胞膜糖脂神经节苷脂 GM1（以下简称 GM1）对于这种诱导至关重要（Int Nutritionol. 2019）。在分析这一分子机制的过程中，我们发现与内质网-高尔基体转运相关的分子参与了这一诱导。在本研究中，我们将阐明这种新型IL-1β产生诱导机制的分子机制以及内质网-高尔基体转运相关分子在CT免疫佐剂活性中的功能意义。在2020财年，我们首先研究了内质网相关分子的参与。使用各种抑制剂和转基因小鼠的研究表明，CT通过与GM1结合侵入腹腔巨噬细胞中的细胞并在内质网中积累，并且此时内质网应激传感器IRE1α被激活。我们还发现 IRE1α 的激活参与了 CT 诱导 IL-1β 的产生。

项目成果

An endoplasmic reticulum stress sensor IRE1a is involved in cholera toxin-induced inflammasome activation in tissue-resident macrophages

内质网应激传感器 IRE1a 参与霍乱毒素诱导的组织巨噬细胞炎症小体激活

• 发表时间: 2022
• 作者: Izumi Sasaki;Naoko Wakaki-Nishiyama;Shuhei Morita;Shiori Kaji;Daisuke Okuzaki;Asumi Yamamoto;Takashi Kato;Koichi Furukawa;Tsuneyasu Kaisho
• 通讯作者: Tsuneyasu Kaisho

Conventional Type 1 Dendritic Cells in Intestinal Immune Homeostasis.

• DOI: 10.3389/fimmu.2022.857954
• 发表时间: 2022
• 期刊: Frontiers in immunology
• 影响因子: 7.3

Preparation and Inflammasome Activation of Murine Bone Marrow-Derived and Resident Peritoneal Macrophages

鼠骨髓源性腹膜巨噬细胞的制备和炎症小体激活

• DOI: 10.1007/978-1-0716-1971-1_9
• 发表时间: 2022
• 期刊: Methods Mol Biol.
• 作者: Sasaki I;Kaisho T.
• 通讯作者: Kaisho T.

Activation of type I Interferon signaling in dendritic cells and T cells of the mouse model of COPA syndrome

COPA 综合征小鼠模型树突状细胞和 T 细胞中 I 型干扰素信号的激活

• 发表时间: 2022
• 作者: Kanazawa N;Hemmi H;Kinjo N;Ohnishi H;Hamazaki J;M.H;K.A;M.T;H.S; K.N;K.S;H.Y;I.K;N.R;T.M;Y.Y;T.S;O.T;O.T;K.T;S.I;F.Y;W.N;I.Y;K.K;O.S;T.T;N.K;M.S;Y.K;Kaisho T;Masanori Kikuchi;加藤喬;Masanori Kikuchi;加藤喬
• 通讯作者: 加藤喬