天然物創薬を加速するライブラリー合成戦略に基づく新規抗菌薬リードの開発研究

基于文库合成策略的新型抗菌药物先导化合物研发，加速天然产物药物发现

基本信息

批准号：
22K20704
负责人：
山本一貴
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-08-31 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20704/
关键词：
天然物化学創薬化学ライブラリー合成抗菌薬創薬

项目摘要

研究目的：薬剤耐性菌が世界中に蔓延しており、薬剤耐性菌感染症治療薬の開発が急務である。ペプチドグリカン生合成酵素の一つであるMraYは、細菌に普遍的に存在しており、かつその欠損は細菌にとって致死的である。また、MraYは既存の抗菌薬の標的とは異なるため、MraYを阻害するMraY阻害剤は、薬剤耐性菌にも効果のある新規抗薬剤耐性菌薬として期待されている。MraY阻害剤として、ヌクレオシド系天然物が知られている。これらの天然物は新規抗薬剤耐性菌薬として有望である一方で、構造が複雑であることから、創薬化学研究を展開するうえで、誘導体合成が煩雑である点が問題となっていた。本研究では、誘導体合成を効率化するため、定量的かつ化学選択的に反応するヒドラゾン形成反応を用い、アッセイプレート上で誘導体ライブラリーを調製し、そのまま生物活性を評価することとした。ここで得られた高活性誘導体は、さらなる化学変換を行い、高次の生物活性評価に供するものとした。研究結果：2022年度は、本研究開始前までにライブラリー合成を実施済みであったMraY阻害天然物ムライマイシンとツニカマイシンに加えて、ムレイドマイシンとカプラマイシンに本法を適用し、ライブラリー合成と評価を実施した。その結果、天然物と同等あるいは、抗菌スペクトルの異なる誘導体がいくつか得られた。これらに関しては、さらなる化学変換を実施する。また、ヒドラゾン形成反応に使用するヒドラジンフラグメントの拡充も実施した。具体的には、今まではモノアミノ酸ヒドラジンだったところを、アミノ酸２種からなるジペプチド型へと拡充を図った。また、細胞毒性を誘起する懸念のあった長鎖アルキル基の使用を避け、芳香環を有するアシルアミノ酸ヒドラジンも同時に導入した。

研究目的：耐药细菌正在世界各地传播，耐药细菌感染治疗的发展是紧急的。 MRAY是肽聚糖生物合成酶之一，普遍存在于细菌中，其缺陷对细菌是致命的。此外，MRAY与现有抗生素的靶标不同，抑制MRAY的MRAY抑制剂预计将是一种新型的抗药物耐药细菌剂，可有效抗药物抗药性细菌。基于核苷的天然产物称为MRAY抑制剂。尽管这些天然产物作为新型抗药物的细菌有希望，但它们的复杂结构使得衍生物合成在开发药物发现化学研究时会变得复杂。在这项研究中，为了简化定量和化学选择性反应的音带形成反应，用于在测定板上制备衍生物文库，并按照IS进行评估。此处获得的高度活性衍生物经过进一步的化学转化，并进行了高阶生物学活性评估。研究结果：除了在本研究开始之前已经合成的MRAY的天然产物外，还将这种方法应用于穆洛霉素和c霉素，并进行了库的合成和评估。结果，获得与天然产物相同或不同的抗菌光谱的几种衍生物。这些化学转换将在这些上进行。另外，扩展了氢援氨基形成反应中使用的肼片段。具体而言，以前的单氨基酸肼已扩展到由两个氨基酸组成的二肽形式。此外，还同时引入了含芳环的酰基氨基氨基氨基酸氢嗪，以避免使用具有诱导细胞毒性的长链烷基。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Synthesis of capuramycin and its analogues via a Ferrier-type I reaction and their biological evaluation

DOI：
10.1016/j.bmc.2022.117011
发表时间：
2022-11-01
期刊：
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
影响因子：
3.5
作者：
Kusaka，Shintaro;Yamamoto，Kazuki;Ichikawa，Satoshi
通讯作者：
Ichikawa，Satoshi

迅速ライブラリー構築とin situスクリーニングによるムレイドマイシンの構造活性相関研究

快速建库及原位筛选研究鼠尾霉素构效关系

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
駒谷優弥;百﨑恭佳;勝山彬;山本一貴;市川聡;中村哲也，勝山彬，市川聡;小原天宏，龍見健吾，河野七海，中島孝平，勝山彬，小川美香子，市川聡;永見正太郎，勝山彬，家口凛太郎，市川聡;淺尾健太，山本一貴，佐藤豊孝，堀内基広，横田伸一，市川聡
通讯作者：
淺尾健太，山本一貴，佐藤豊孝，堀内基広，横田伸一，市川聡