構造活性相関研究を超高速化する天然物創薬手法の開発と抗薬剤耐性菌薬リードの創製

开发天然产物药物发现方法，加速构效关系研究和抗耐药细菌药物先导化合物的创建

基本信息

批准号：
20J12016
负责人：
山本一貴
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究課題では、天然物を基盤とした新規抗菌薬リードを開発するため、誘導体合成を簡便化する手法の開発に取り組んだ。具体的には天然物を2つのフラグメントに分割し、アッセイプレート上で連結することで、迅速に誘導体ライブラリーを構築する方法を開発する。フラグメントの連結反応として、副生成物が生物活性評価に影響を与えない水のみであり、反応が定量的に進行するヒドラゾン形成反応を利用することとした。昨年度は、細菌細胞壁のペプチドグリカン生合成酵素の一つであるMraYを阻害するツニカマイシンおよびムライマイシンを基にライブラリーを構築し、複数のヒットを得て、さらにリンカー部分を安定化した誘導体の合成も行った。本年度は、昨年度実施したムライマシンおよびツニカマイシンの誘導体ライブラリーから得られた安定誘導体に関して、ムライマイシン型のリンカー部分の最適化を行った。すなわち、ヒドラゾン結合とそれを模した単純なり結合が最良のリンカーとは限らないため、フラグメントとコアをつなぐリンカーの原子数や結合位置が異なる誘導体を複数合成し、MraY阻害活性および抗菌活性を評価した。その結果、リンカーの構造に依って、活性に多少の差異が見られたものの、いずれも元の活性と遜色なかったことから、リンカー部は活性に大きく影響しないことがわかった。さらにこれら誘導体は現在問題となっているMRSAやVREにも効果を示した。加えて、これらのうち、マウス感染モデルで効果を示す誘導体を見出し、新規抗菌薬リード候補として有望な化合物を得ることができた。

在此研究主题中，我们致力于开发一种简化衍生化合性合成的方法，以开发基于天然产品的新抗菌铅。具体而言，通过将天然产物分成两个片段并将其连接到测定板上，开发了快速构建衍生文库的方法。作为碎裂的连接反应，决定仅使用辅助作用反应，而副产物不影响生物学活性评估，并且反应进行定量进行。去年，我们构建了一个基于绝生的穿刺霉素和mulimycin的库，该库抑制了MRAY，这是细菌细胞壁中肽聚糖的生物合成酶之一，并获得了多个刺激，还获得了具有稳定连接器的衍生物。今年，我们优化了Mullimycin类型的接头部分，以从去年进行的皮霉素衍生物库中获得的稳定衍生物。换句话说，由于模仿它们的悬挂齐键和简单键，不一定是最好的接头，因此合成了连接片段和核心的接头的多个衍生物，并合成了连接片段的接头位置，以评估MRA抑制活性和抗菌活性。结果，尽管活动取决于接头结构有所不同，但发现接头部分对活动没有显着影响，因为两者都与原始活动相当。此外，这些衍生物还对MRSA和VRE显示了有效的影响，这些衍生物目前涉及的。此外，在其中，发现了在小鼠感染模型中表现出有效性的衍生物，并且获得了新的抗生素铅的有希望的化合物。