パーキンソン病における神経細胞死を抑制する新たな分子機構の解明

阐明抑制帕金森病神经元细胞死亡的新分子机制

• 批准号: 22K20682
• 负责人: 山後 淳也
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20682/
• 关键词: パーキンソン病; 活性酸素種; 酸化ストレス; ドーパミン; Nrf2; USP10; p62; G3BP1

パーキンソン病は、脳の黒質におけるドーパミン作動性神経細胞の変性と脱落を特徴とする神経変性疾患である。ドーパミンは、ドーパミン作動性神経によって産生される神経伝達物質であるが、この神経細胞に活性酸素種（ROS)の生成を誘導する。過剰なROSの生成は神経細胞に毒性を示すため、ドーパミンは、ドーパミン神経細胞の細胞死を誘導することによって、PDの発症に寄与すると考えられている。研究代表者は、USP10蛋白質が、抗酸化遺伝子群の発現を誘導する転写因子であるNrf2を活性化し、ドーパミンによる活性酸素依存性の神経細胞死を抑制することを見いだした。Nrf2の活性化は、リン酸化p62によって促進される。USP10はp62と結合し、リン酸化p62の量を増やすことでNrf2を活性化した。また、研究代表者が所属する研究室では、USP10の抗酸化活性は、USP10に結合するG3BP1蛋白質によって抑制されることが見出されている。したがって、USP10とG3BP1の結合を阻害する薬剤は、USP10の活性化を促進する可能性があり、パーキンソン病の治療薬候補となる可能性がある。研究代表者は、USP10とG3BP1の結合を阻害する薬剤を探索するため、USP10とG3BP1の遺伝子組み換え蛋白質を用いた実験系を作成した。USP10とG3BP1蛋白質は、大腸菌にプラスミドを導入し、発現させ、精製した。この実験系を用いて、多数の薬剤候補の中からUSP10とG3BP1の結合を阻害する薬剤を探索する予定である。

帕金森氏病是一种神经退行性疾病，其特征在于大脑Nigra中多巴胺能神经元的丧失。多巴胺是由多巴胺能神经产生的神经递质，可诱导这些神经元中活性氧（ROS）的产生。由于ROS产生过多对神经元有毒，因此多巴胺被认为通过诱导多巴胺神经元的细胞死亡来促进PD的发展。研究人员发现，USP10蛋白激活NRF2，这是一种诱导抗氧化基因表达的转录因子，并抑制多巴胺引起的活性氧依赖性神经元死亡。 NRF2的激活通过磷酸化p62加速。 USP10与P62结合并通过增加磷酸化p62的量来激活NRF2。此外，在研究人员属于的实验室中，已经发现USP10的抗氧化活性被与USP10结合的G3BP1蛋白所抑制。因此，抑制USP10与G3BP1结合的药物可能会促进USP10激活，并且可能是帕金森氏病的潜在治疗剂。研究人员使用USP10和G3BP1的转基因蛋白质创建了一个实验系统，以搜索抑制USP10和G3BP1结合的剂。 USP10和G3BP1蛋白是引入大肠杆菌中的质粒，表达和纯化。使用此实验系统，我们将搜索许多抑制USP10和G3BP1结合的候选药物。