難治性血管疾患の病態多様性メカニズムにおける遺伝子変異と後天的要因の意義

基因突变和后天因素在难治性血管疾病病理多样性机制中的意义

基本信息

批准号：
21K20928
负责人：
垣花優希
金额：
$ 2万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-08-30 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K20928/
关键词：
遺伝性出血性末梢血管拡張症 ALK1シグナル ACVRL1 Endoglin

项目摘要

ACVRL1は遺伝性出血性末梢血管拡張症の責任遺伝子として知られている。ACVRL1遺伝子変異によるアミノ酸置換は特定のドメインではなく受容体構造全体に幅広く存在するが、変異の違いと受容体機能・血管病態との関係は不明である。また、遺伝性出血性末梢血管拡張症には後天的要因も深く関わるとされているが、血管形成の異常メカニズムや発症時期・重症度への関与は不明である。本研究では、遺伝性出血性末梢血管拡張症の病態多様性メカニズムの理解に向けて、遺伝子変異と受容体機能の関連解析、遺伝子変異と血管形成異常の関連解析、後天的要因のシグナル伝達への影響の解析から、病態多様性の機序を明らかにすることを目的としている。前年度は、複数のACVRL1変異体の機能解析から、多くの変異体では活性が異常となっていることを見出した。しかし、野生型と同様な挙動を示す変異も存在しており、これまで考えられていたようなシグナル伝達系の低下だけでは説明出来ない機能低下・発症メカニズムの存在も示唆された。ACVRL1はSMAD経路だけではなく、MAPKやPI3K/Akt経路など複数のSMAD非依存経路を活性化することが知られている。そこで本年度は、患者変異がSMAD非依存経路に対してどのような影響を及ぼすのか解析を試みた。その結果、野生型ACVRL1ではBMP9に依存して複数のMAPK経路が活性化したのに対して、ACVRL1変異体では活性が低下することがわかった。さらに、活性が低下する経路は変異体によって異なることがわかった。

已知 AVRL1 是导致遗传性出血性外周毛细血管扩张的基因。 AVRL1基因突变引起的氨基酸取代广泛发生在整个受体结构而不是特定域，但突变差异与受体功能和血管病理学之间的关系尚不清楚。此外，虽然据说遗传性出血性外周毛细血管扩张症与后天因素密切相关，但异常血管生成的机制及其与发病时间和严重程度的关系尚不清楚。本研究将分析基因突变与受体功能的关系，分析基因突变与血管发育不良的关系，并探讨后天因素的信号转导，以期了解遗传性出血性外周毛细血管扩张症病理多样性的机制。目的是通过分析病理多样性的影响来阐明病理多样性的机制。去年，我们通过对多个ACVRL1突变体的功能分析发现，许多突变体具有异常活性。然而，也有一些突变表现出与野生型相似的行为，这表明存在一种功能衰退和发生的机制，不能像以前认为的那样仅仅用信号转导系统的衰退来解释。众所周知，ACVRL1 不仅可以激活 SMAD 通路，还可以激活多个 SMAD 独立通路，例如 MAPK 和 PI3K/Akt 通路。因此，今年，我们试图分析患者突变如何影响 SMAD 独立通路。结果表明，野生型ACVRL1以BMP9依赖性方式激活多个MAPK通路，而ACVRL1突变体的活性降低。此外，我们发现突变体之间活性降低的途径有所不同。