FGFR3遺伝子改変モデル膀胱癌における腫瘍微小環境の解明と新規治療への応用

FGFR3基因修饰膀胱癌模型肿瘤微环境的阐明及其在新疗法中的应用

• 批准号: 21K20814
• 负责人: 岡東 篤
• 金额: $ 2万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-08-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K20814/
• 关键词: 膀胱癌; FGFR3変異; 免疫チェックポイント阻害薬; FGFR阻害薬; FGFR3

転移性膀胱癌に対する新規治療薬としてPD-1/PD-L1抗体を標的とした免疫チェックポイント阻害剤が登場し、新たな時代を迎えたと言える。長らく続いたプラチナ製剤をベースとした化学療法の次治療として効果が期待されるものの、膀胱癌に対して治療効果を示すのは20%程度であり、特にFGFR3変異を有する膀胱癌においては反応性が乏しい。FGFR3変異陽性膀胱癌は腫瘍浸潤性免疫細胞が少ないため、免疫療法が有効でないと推測されているが、腫瘍浸潤免疫細胞が少ない理由については未解明のままである。本研究ではFGFR3変異膀胱癌を作成しFGFR阻害薬が免疫環境を変化させ、免疫チェックポイント阻害薬の感受性を高めることができるかを検証する。申請者はFGFR3変異を有するマウスに発生した膀胱癌から細胞株を樹立した。発生した膀胱癌はやや乏しい免疫浸潤を呈していることがRNA sequencingで確認された。また膀胱癌の分化マーカーの解析やorganoidを用いた解析によりFGFR3はluminal subtypeへの分化へ関与していることが示唆された。膀胱癌のluminal subtypeは免疫チェックポイント阻害薬への反応性が乏しいという事実を踏まえると、この結果はFGFR3変異陽性膀胱癌が免疫チェックポイント阻害薬の効果が乏しい根拠となり得ると考えられた。樹立した細胞株を用いてFGFR阻害薬の効果を検証した。FGFR3変異を有する膀胱癌は腫瘍浸潤リンパ球が減少していたが、FGFR阻害薬を投与することでT細胞に発現するPD-1，CTLA-4，TIM-3などの疲弊マーカーの増加を抑えることが確認された。この結果はFGFR阻害薬がFGFR3変異陽性膀胱癌の免疫環境を変化させ、免疫チェックポイント阻害剤の効果を期待できる根拠となりうると思われた。

可以说，随着针对PD-1/PD-L1抗体的免疫检查点抑制剂作为转移性膀胱癌新治疗药物的出现，我们已经进入了一个新时代。尽管它作为长期使用的铂类化疗的后续治疗有望有效，但只有约 20% 的膀胱癌显示出治疗效果，而且它对 FGFR3 突变的膀胱癌尤其有反应. 是稀缺的。据推测，免疫疗法对 FGFR3 突变阳性膀胱癌无效是因为肿瘤浸润免疫细胞很少，但肿瘤浸润免疫细胞数量很少的原因仍不清楚。在这项研究中，我们将创建 FGFR3 突变的膀胱癌细胞，并检查 FGFR 抑制剂是否可以改变免疫环境并增加对免疫检查点抑制剂的敏感性。申请人建立了一种膀胱癌细胞系，该细胞系在具有 FGFR3 突变的小鼠中发育。 RNA测序证实，已形成的膀胱癌的免疫浸润相当差。此外，膀胱癌分化标记物的分析和使用类器官的分析表明FGFR3参与分化为管腔亚型。考虑到膀胱癌的管腔亚型对免疫检查点抑制剂的反应性较差，这一结果可能是免疫检查点抑制剂对FGFR3突变阳性膀胱癌疗效不佳的基础。使用已建立的细胞系验证了 FGFR 抑制剂的作用。携带 FGFR3 突变的膀胱癌肿瘤浸润淋巴细胞减少，但给予 FGFR 抑制剂可抑制 T 细胞上表达的耗竭标记物（例如 PD-1、CTLA-4 和 TIM-3）的增加。这些结果表明FGFR抑制剂改变了FGFR3突变阳性膀胱癌的免疫环境，并可能提供免疫检查点抑制剂有望有效的证据。