自然免疫を介した自己免疫疾患病態機序の解明～シェーグレン症候群の新たな病因論～

阐明先天免疫介导的自身免疫性疾病的发病机制 - 干燥综合征的新病因学 -

基本信息

批准号：
18H06279
负责人：
牛尾綾
金额：
$ 1.91万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-08-24 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

自己免疫疾患は自身の臓器や細胞が標的となる免疫難病であり、症状も多様性を示すため、根本的治療法の確立が難航している。近年、様々な疾患への自然免疫細胞の関与が注目されており、なかでもマクロファージには、表現型や機能が異なる多くのフェノタイプの存在が明らかになっている。これらの様々なマクロファージが疾患特異的に関連することが指摘されているが、自己免疫疾患に関しては疾患の多様性もあり、マクロファージの関連は不明な点が多い。口腔領域で患者のQOLを低下させる自己免疫疾患として、国の指定難病であるシェーグレン症候群（SS）がある。SSは涙腺・唾液腺などの外分泌腺を標的とし、ドライアイ、ドライマウスを主症状とする。本研究では、唾液腺組織に存在するマクロファージのフェノタイプを明らかにし、それらのマクロファージがSSの発症や進行に与える影響を明らかにすることを目的としている。本年度の研究成果としては、SSモデルマウスの唾液腺には表現型が異なる少なくとも２種類のマクロファージ（F4/80+ CD11bhighとF4/80+ CD11blow）が存在することがわかった。これらのマクロファージの違いについて調べる為、唾液腺から各マクロファージを調整し、ケモカインの発現を網羅的に解析したところ、F4/80+ CD11bhigh でより多くのケモカイン類の発現を認め、なかでもCCL22の発現がモデルマウスの唾液腺マクロファージで亢進していることを確認した。さらに、モデルマウスT細胞ではCCL22により遊走能が亢進することを確認した。また、抗CCL22抗体の持続的な静脈内投与により病態形成が抑制されることを確認しており、これらの結果は、標的臓器マクロファージの産生するCCL22がSS病態に関与することを示唆するとともに、新たな分子標的治療のターゲットとなる可能性を見出すことができた。

自身免疫性疾病是针对患者自身器官和细胞的难治性免疫疾病，症状多种多样，难以建立根本治疗方法。近年来，先天免疫细胞在各种疾病中的参与引起了人们的关注，并且已经清楚，特别是巨噬细胞具有许多不同表型和功能的表型。有人指出，这些不同的巨噬细胞与疾病特异性相关，但自身免疫性疾病存在多样性，巨噬细胞之间的关系仍不清楚。干燥综合征（SS）是国家指定的难治性疾病，是一种降低口腔患者生活质量的自身免疫性疾病。 SS主要针对泪腺、唾液腺等外分泌腺，其主要症状是眼干、口干。本研究的目的是阐明唾液腺组织中巨噬细胞的表型，并阐明这些巨噬细胞对 SS 发病和进展的影响。今年的研究结果显示，SS模型小鼠的唾液腺中至少存在两种不同表型的巨噬细胞（F4/80+ CD11bhigh和F4/80+ CD11blow）。为了研究这些巨噬细胞之间的差异，我们从唾液腺中制备了每种巨噬细胞，并综合分析了趋化因子的表达。我们发现F4/80+ CD11bhigh表达的趋化因子较多，特别是CCL22的表达较高。证实它在模型小鼠唾液腺巨噬细胞中得到促进。此外，我们证实 CCL22 增强模型小鼠 T 细胞的迁移能力。此外，我们证实连续静脉注射抗 CCL22 抗体可抑制病理形成。这些结果表明靶器官巨噬细胞产生的 CCL22 参与 SS 病理。