肝細胞癌の再発予測・予後予測・治療標的としてのN6-メチルアデノシトシン修飾

N6-甲基腺胞嘧啶修饰作为肝细胞癌的复发预测、预后预测和治疗靶点

• 批准号: 18H06176
• 负责人: 園原 史訓
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-08-24 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18H06176/
• 关键词: 肝細胞癌; N6-メチルアデノシトシン修飾; 背景肝; RNAメチル化; m6A

本研究では初めにN6-メチルアデノシトシン修飾(m6A)に関わる遺伝子群の肝細胞癌(HCC)における発現状況と予後との関連を調査するために、公共データベースであるThe Cancer Genome Atlasのシーケンスデータを用いたトランスクリプトーム解析を行った。この解析によってm6A関連遺伝子の一つであるALKBH5の発現が低いHCCは予後が悪いことが明らかとなった。また、当教室で手術治療を受けたHCC患者から採取された、HCC腫瘍部および背景肝組織のm6A関連遺伝子の発現解析を行い、ALKBH5およびMETTL3などのm6A関連遺伝子が腫瘍部と非腫瘍部で統計学的優位差をもって異なる発現を示すことを確認した。さらに、HCC腫瘍部および背景肝の総RNAにおけるm6A修飾を定量的に解析し、背景肝と比較して腫瘍部におけるm6Aメチル化が高い傾向にあることが明らかとなった。特にデメチラーゼとして作用するALKBHファミリーは、酸化的脱メチル化という新たな機序でDNA/RNA脱メチル化活性を示す点など、RNAエピジェネティクスにおいて特に注目を集めている。我々の実験から、ALKBHファミリーの一つであるALKBH5は背景肝と比べてHCC腫瘍部で発現が低く、この遺伝子の発現低下がHCC腫瘍部におけるm6Aメチル化亢進を引き起こす一つのメカニズムと予想され、興味深い結果であった。m6A修飾の制御異常とHCCを含む消化器癌との関連は未だほとんど解明されておらず、m6A関連遺伝子およびm6A修飾そのものとHCCの臨床病理学的特徴との関係を明らかにすることで、これらを標的としたファースト・イン・クラスとなる治療薬の創製の可能性など、ますますの展開が期待される。本研究結果については現在学会発表および論文発表のための準備を行っているところである。

在本研究中，我们首先利用公共数据库癌症基因组图谱的序列数据，研究了与 N6-甲基腺胞嘧啶修饰 (m6A) 相关的基因的表达状态与肝细胞癌 (HCC) 预后之间的关系。该分析表明，m6A 相关基因之一 ALKBH5 低表达的 HCC 预后较差。此外，我们对在我科接受手术治疗的HCC患者采集的HCC肿瘤区域和背景肝组织中m6A相关基因的表达进行了分析，证实表达存在差异，且差异有统计学意义。此外，我们定量分析了 HCC 肿瘤区域和背景肝脏中总 RNA 的 m6A 修饰，发现与背景肝脏相比，肿瘤区域的 m6A 甲基化往往更高。特别是，作为去甲基化酶的 ALKBH 家族在 RNA 表观遗传学中引起了特别关注，因为它通过一种称为氧化去甲基化的新机制表现出 DNA/RNA 去甲基化活性。从我们的实验来看，ALKBH5（ALKBH家族的成员）在HCC肿瘤区域中的表达水平低于背景肝脏，并且该基因表达的降低预计是导致HCC肿瘤区域中m6A高甲基化的一种机制。结果很有趣。 m6A修饰失调与包括HCC在内的胃肠道癌症之间的关系在很大程度上仍不清楚，我们希望阐明m6A相关基因与m6A修饰本身之间的关系以及HCC的临床病理特征，期待进一步的发展，包括创造第一个的可能性。一流的治疗药物靶向。目前正在准备这项研究的结果，以便在学术会议和论文中发表。