肝細胞癌の再発予測・予後予測・治療標的としてのN6-メチルアデノシトシン修飾

N6-甲基腺胞嘧啶修饰作为肝细胞癌的复发预测、预后预测和治疗靶点

基本信息

  • 批准号:
    18H06176
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.91万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2018-08-24 至 2020-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

本研究では初めにN6-メチルアデノシトシン修飾(m6A)に関わる遺伝子群の肝細胞癌(HCC)における発現状況と予後との関連を調査するために、公共データベースであるThe Cancer Genome Atlasのシーケンスデータを用いたトランスクリプトーム解析を行った。この解析によってm6A関連遺伝子の一つであるALKBH5の発現が低いHCCは予後が悪いことが明らかとなった。また、当教室で手術治療を受けたHCC患者から採取された、HCC腫瘍部および背景肝組織のm6A関連遺伝子の発現解析を行い、ALKBH5およびMETTL3などのm6A関連遺伝子が腫瘍部と非腫瘍部で統計学的優位差をもって異なる発現を示すことを確認した。さらに、HCC腫瘍部および背景肝の総RNAにおけるm6A修飾を定量的に解析し、背景肝と比較して腫瘍部におけるm6Aメチル化が高い傾向にあることが明らかとなった。特にデメチラーゼとして作用するALKBHファミリーは、酸化的脱メチル化という新たな機序でDNA/RNA脱メチル化活性を示す点など、RNAエピジェネティクスにおいて特に注目を集めている。我々の実験から、ALKBHファミリーの一つであるALKBH5は背景肝と比べてHCC腫瘍部で発現が低く、この遺伝子の発現低下がHCC腫瘍部におけるm6Aメチル化亢進を引き起こす一つのメカニズムと予想され、興味深い結果であった。m6A修飾の制御異常とHCCを含む消化器癌との関連は未だほとんど解明されておらず、m6A関連遺伝子およびm6A修飾そのものとHCCの臨床病理学的特徴との関係を明らかにすることで、これらを標的としたファースト・イン・クラスとなる治療薬の創製の可能性など、ますますの展開が期待される。本研究結果については現在学会発表および論文発表のための準備を行っているところである。
在这项研究中,我们首先使用来自公共数据库的癌症基因组地图集的序列数据进行了转录组分析,以研究肝细胞癌癌(HCC)中参与N6-甲基二核苷修饰(M6A)的基因组的表达状态与预后之间的关联。该分析表明,与M6A相关基因之一AlkBH5表达低的HCC的预后较差。我们还分析了从HCC肿瘤区域的M6A相关基因的表达和从课堂上接受手术治疗的HCC患者收集的背景肝组织的表达,并确认M6A相关基因(例如ALKBH5和METTL3)在肿瘤区域和非肿瘤区域之间表现出不同的统计优势。此外,对HCC肿瘤区域总RNA和背景肝的M6A修饰的定量分析表明,肿瘤区域中的M6A甲基化往往高于背景肝脏。特别是,充当脱甲基酶的ALKBH家族在RNA表观遗传学中引起了特别的关注,事实上,它通过氧化脱甲基化的新机制表现出DNA/RNA脱甲基化活性。从我们的实验中,ALKBH5是ALKBH家族之一,在HCC肿瘤区域与背景肝脏相比,在HCC肿瘤区域的表达较低,并且可以预测,该基因的表达降低是在HCC肿瘤区域引起M6A甲基化的一种机制,这是一个有趣的结果。 M6A修饰的失调与包括HCC在内的消化癌的失调之间的关系尚未澄清,并且通过澄清与M6A相关基因与M6A修饰本身之间的关系,HCC的临床病理特征有望看到越来越多的发展,包括创建针对这些目标的第一类治疗方法。目前,这项研究的结果正在为会议和论文中的演讲做好准备。

项目成果

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    2015
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  • 影响因子:
    0
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  • 通讯作者:
    小寺 泰弘

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