細胞膜におけるROR1を基軸としたカベオラ形成機構の解明

基于细胞膜中的ROR1阐明小窝形成机制

• 批准号: 17H06968
• 负责人: 山本 真寿
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-08-25 至 2019-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17H06968/
• 关键词: 癌; シグナル伝達; 脂質ドメイン; 脂質

リネジ特異的生存癌遺伝子TTF-1によって転写活性化される受容体型チロシンキナーゼROR1は、「カベオラ」と呼ばれる生体膜ドメインを形成することで肺腺癌細胞における生存シグナル伝達を担っている。本研究では、カベオラ形成過程におけるROR1と既知のカベオラ形成因子であるCAV1やCavin-1、コレステロールドメインの細胞膜上での動態を明らかにするとともに、ROR1が形成するカベオラに含まれる分子の網羅的な解析と新規カベオラ形成制御因子の探索を行う。これにより、全く予想外であったROR1によるキナーゼ活性非依存的なカベオラ形成メカニズムを明らかにすることで、シグナル伝達に重要な「場」である膜ドメインの形成原理の理解に資するとともに、膜ドメインを介した新たな癌制御の分子機構の解明を目指す。平成29年度はカベオラ形成過程の動態を明らかにするために必要なベクターを構築し、肺がん細胞における各因子の局在について解析を行った。この過程で、特定の肺がん細胞において、細胞の辺縁部に存在するフィロポディアと呼ばれる構造の先端部にROR1が集積していることを見出した。フィロポディアは細胞の運動に重要な構造であり、がん細胞の浸潤・転移能への関与が知られている。現在、ROR1とアクチン重合制御分子などフィロポディア形成にかかわる因子とROR1との相互作用を解析しており、今後ROR1によるがん細胞の浸潤・転移能との関係を明らかにしていく予定である。

受体型酪氨酸激酶ROR1是由Lineczyte特异性生存ONCOGENE TTF-1在转录上激活的，负责通过形成一个称为“ Caveolae”的生物膜结构域来形成肺腺癌细胞中的存活信号传导。 In this study, we will clarify the dynamics of ROR1, known caveola-forming factors CAV1, Cavin-1, and cholesterol domains on the cell membrane during the caveola formation process, as well as the cholesterol domains, as well as comprehensive analysis of the molecules contained in caveola formed by ROR1 and search for novel caveola formation regulators.通过阐明与激酶活性无关的ROR1形成小窝形成的完全出乎意料的机制，它将有助于理解膜结构域形成的原理，这是信号转导的重要“场”，并旨在阐明通过膜域的癌症控制的新分子机制。在2017年，构建了载体以阐明口腔形成过程的动力学，并分析了每个因子在肺癌细胞中的定位。在此过程中，我们发现ROR1积聚在一种称为叶黄虫的结构的尖端，该结构位于特定肺癌细胞中细胞的边际部分。丝状虫是细胞运动的重要结构，已知与癌细胞的侵袭和转移潜力有关。当前，我们正在分析ROR1与涉及的细胞蛋白聚合控制分子等因素之间的相互作用，我们计划阐明ROR1的侵袭与癌细胞转移潜力之间的关系。