Molecular mechanism of the cancer promoting-signal transduction based on the plasma membrane

基于质膜的促癌信号转导的分子机制

基本信息

批准号：
22K07151
负责人：
梶原健太郎
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

がん細胞では様々な増殖因子レセプターが変異とともに過剰発現しており、細胞内シグナル伝達が活性化しやすい状況になっている。さらに一部のレセプターが集積することによって、多様なシグナル伝達の活性化が起こることが知られている。我々は様々な増殖因子レセプターと相互作用するタンパク質CDCP1を同定した。CDCP1は脂質ドメインに移行する特性があり、過剰発現すると様々なレセプターが集積し、シグナル活性化の亢進が起こることを明らかにした。すなわち、CDCP1は増殖因子レセプターのハブとして機能している可能性が考えられる。今後は、このCDCP1をターゲットにした創薬の基礎研究を展開する。2022年度は以下の研究を実施した。【研究A】構造情報をベースにしたCDCP1による増殖因子レセプターの機能制御の解析：CDCP1の構造変化前後のタンパク質を精製して、結晶構造解析を実施した。得られた構造情報から、構造変化の仕組みの一端を明らかにした。さらに、増殖因子レセプターとの相互作用に重要なアミノ酸の候補を見出すことができた。【研究B】CDCP1の空間的な制御の理解に向けた研究：タンパク質の脂質ドメイン移行には、脂肪酸修飾が重要な要件である。脂肪酸修飾を触媒するZDHHCタンパク質は多数存在しており、これまでにCDCP1の脂質修飾を担う責任ZDHHCを同定するためのアッセイ系の構築を行った。【研究C】相互作用の阻害方法の開発に向けた基礎研究：CDCP1は細胞外領域を介して複数の増殖因子レセプターと相互作用する。これはCDCP1の細胞外領域を制御することで、レセプターとの相互作用、ひいてはその機能を調整できる可能性を示唆している。そこで、CDCP1の細胞外領域を制御することを目的として、結合タンパク質の調整に取り組んだ。これまでにCDCP1に結合することが想定されるタンパク質を複数種類作製した。

各种生长因子受体与癌细胞中的突变过表达，使细胞内信号传导更容易激活。此外，众所周知，某些受体的积累会导致各种信号转导的激活。我们确定了与多种生长因子受体相互作用的蛋白CDCP1。据表明，CDCP1具有转移到脂质结构域的特性，并且过表达导致各种受体的积累，从而导致信号激活增加。也就是说，CDCP1可能充当生长因子受体的枢纽。将来，我们将开发针对针对CDCP1的药物发现的基础研究。在2022年进行了以下研究。[研究A]基于结构信息，通过CDCP1对生长因子受体的功能控制分析：纯化了CDCP1结构变化之前和之后的蛋白质并进行了晶体结构分析。获得的结构信息揭示了结构变化机制的一部分。此外，我们发现了氨基酸的候选物，这些氨基酸对于与生长因子受体相互作用很重要。研究B：研究CDCP1的空间调节：脂肪酸修饰是蛋白质脂质结构域转移的重要要求。有许多ZDHHC蛋白可以催化脂肪酸的修饰，到目前为止，已经构建了测定系统来确定负责CDCP1脂质修饰的负责任的ZDHHC。研究C：抑制相互作用方法发展的基础研究：CDCP1通过细胞外区域与多个生长因子受体相互作用。这表明，通过控制CDCP1的细胞外区域，可以调节其与受体的相互作用，进而调节其功能。因此，我们研究了结合蛋白的调节，目的是控制CDCP1的细胞外区域。迄今为止，已经产生了多种预期与CDCP1结合的蛋白质。