Molecular mechanism of the cancer promoting-signal transduction based on the plasma membrane

基于质膜的促癌信号转导的分子机制

• 批准号: 22K07151
• 负责人: 梶原 健太郎
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07151/
• 关键词: がん; 増殖因子受容体; 脂質ラフト; CDCP1; シグナル伝達; 脂質ドメイン; 創薬

がん細胞では様々な増殖因子レセプターが変異とともに過剰発現しており、細胞内シグナル伝達が活性化しやすい状況になっている。さらに一部のレセプターが集積することによって、多様なシグナル伝達の活性化が起こることが知られている。我々は様々な増殖因子レセプターと相互作用するタンパク質CDCP1を同定した。CDCP1は脂質ドメインに移行する特性があり、過剰発現すると様々なレセプターが集積し、シグナル活性化の亢進が起こることを明らかにした。すなわち、CDCP1は増殖因子レセプターのハブとして機能している可能性が考えられる。今後は、このCDCP1をターゲットにした創薬の基礎研究を展開する。2022年度は以下の研究を実施した。【研究A】構造情報をベースにしたCDCP1による増殖因子レセプターの機能制御の解析：CDCP1の構造変化前後のタンパク質を精製して、結晶構造解析を実施した。得られた構造情報から、構造変化の仕組みの一端を明らかにした。さらに、増殖因子レセプターとの相互作用に重要なアミノ酸の候補を見出すことができた。【研究B】CDCP1の空間的な制御の理解に向けた研究：タンパク質の脂質ドメイン移行には、脂肪酸修飾が重要な要件である。脂肪酸修飾を触媒するZDHHCタンパク質は多数存在しており、これまでにCDCP1の脂質修飾を担う責任ZDHHCを同定するためのアッセイ系の構築を行った。【研究C】相互作用の阻害方法の開発に向けた基礎研究：CDCP1は細胞外領域を介して複数の増殖因子レセプターと相互作用する。これはCDCP1の細胞外領域を制御することで、レセプターとの相互作用、ひいてはその機能を調整できる可能性を示唆している。そこで、CDCP1の細胞外領域を制御することを目的として、結合タンパク質の調整に取り組んだ。これまでにCDCP1に結合することが想定されるタンパク質を複数種類作製した。

在癌细胞中，各种增殖受体被突变过度表达，使细胞内信号更容易被激活。另外，众所周知，更多受体的积累可以激活各种信号传播。我们已经确定了与各种增殖因子受体相互作用的蛋白CDCP1。 CDCP1具有转移到脂质结构域的特征，表明过度表示会导致各种受体并增加信号激活。也就是说，CDCP1可能充当增殖受体的枢纽。将来，我们将开发针对该CDCP1的药物发现基础研究。在2022财年，进行了以下研究。 [研究A]基于结构信息对增殖因子受体的功能控制分析：通过在CDCP1结构变化之前和之后纯化蛋白质进行晶体结构分析。获得的结构信息揭示了结构变化机制的一部分。此外，我们能够找到氨基酸的候选物，这对于与增殖因子受体相互作用很重要。 [研究B]研究CDCP1的空间控制的研究：伪烯化是蛋白质脂质结构域迁移的重要要求。有许多ZDHHC蛋白，可催化脂肪装饰，并建立了一个识别ZDHHC的测定系统，这是CDCP1脂质修饰的责任。 [研究C]开发相互作用方法的基础研究：CDCP1通过外部区域与多个增殖因子受体相互作用。这表明控制CDCP1的细胞外区域可以与受体相互作用，并最终调整功能。因此，我们致力于调整结合蛋白，以控制CDCP1的OUT -细胞区域。到目前为止，已经产生了几种预期与CDCP1结合的蛋白质。

项目成果

生体維持の仕組みを悪用するがん細胞

利用生物维持机制的癌细胞

• 发表时间: 2023
• 作者: Kim Junhyeong;Chee Woei-Yaw;Yabuta Norikazu;Kajiwara Kentaro;Nada Shigeyuki;Okada Masato;梶原健太郎
• 通讯作者: 梶原健太郎