急性肺障害におけるチロシンキナーゼ特異的阻害剤の治療的有用性についての基礎的研究

酪氨酸激酶特异性抑制剂治疗急性肺损伤的基础研究

• 批准号: 04670470
• 负责人: 林 真一郎
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 1993
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04670470/
• 关键词: 急性肺障害; 免疫複合体; チロシンキナーゼ

ウィスターラットにウサギ抗卵白アルブミン抗体を経静脈的に投与後、卵白アルブミンエアロゾルを超音波ネブライザーを用いて吸入させることにより急性肺障害モデルを作成した。このモデルを用いてチロシンキナーゼ特異的阻害剤(ST-638)の作用を検討した。我々の用いたモデルにおいて組織学的には好中球の胞隔への浸潤と肺胞腔内出血をも徴とする出血性胞隔炎が認められるが、抗原吸入に先立ちST-638を腹腔内投与する事によりこれらの組織学的な変化は明らかに抑制された。ST-638の抑制効果を定量的に評価するために気管支肺胞洗浄を施行し、好中球の出現数を計測した。抗体受身感作・抗原吸入の数時間後より、気管支肺胞洗浄液中に好中球が増加してくるが、ST-638を予め投与することにより用量依存的に好中球の出現が抑制された。更に、ST-638による免疫複合体惹起急性肺障害の抑制機序を検討する目的で以下の検討を行った。1)ラットにST-638を投与した後、末梢血を採取、好中球を分離し、活性酸素の産生能を測定したところ、WGA刺激による活性酸素産生はST-638非投与群と比較して著明に抑制された。一方、PMA刺激による活性酸素産生には有意な差は認められなかった。2)好中球の遊走に及ぼすST-638の影響を検討したところ、FMLPに対する好中球の遊走をST-638は有意に抑制した。以上の検討結果から、チロシンキナーゼはレセプターを介した好中球の活性酸素産生や走化性の発現に重要な役割を果たしており、特異的チロシンキナーゼ阻害剤ST-638はこれらを介して免疫複合体惹起急性肺障害を抑制し得るものと推察された。

通过给 Wistar 大鼠静脉注射兔抗卵清蛋白抗体，然后使用超声雾化器吸入卵清蛋白气雾剂来建立急性肺损伤模型。使用该模型，我们研究了酪氨酸激酶特异性抑制剂 (ST-638) 的作用。在我们使用的模型中，在组织学上观察到以中性粒细胞浸润到肺泡腔和肺泡内出血为特征的出血性膀胱炎，但在吸入抗原之前腹膜内施用ST-638，这些组织学变化被明显抑制。为了定量评估 ST-638 的抑制作用，进行支气管肺泡灌洗并测量中性粒细胞的数量。抗体被动致敏和抗原吸入后几个小时，支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞开始增加，但预给予 ST-638 以剂量依赖性方式抑制中性粒细胞的出现。此外，还进行了以下研究来探讨 ST-638 抑制免疫复合物诱导的急性肺损伤的机制。 1）大鼠给予ST-638后，采集外周血，分离中性粒细胞，测定产生活性氧的能力。结果显示，WGA刺激产生的活性氧明显高于非ST-638组。 638给药组明显受到抑制。另一方面，由于 PMA 刺激，活性氧的产生没有观察到显着差异。 2）当我们研究ST-638对中性粒细胞迁移的影响时，ST-638显着抑制中性粒细胞迁移以响应FMLP。从以上研究结果可知，酪氨酸激酶在受体介导的活性氧产生和中性粒细胞的趋化性中发挥重要作用，并且推测特异性酪氨酸激酶抑制剂ST-638通过这些受体在免疫复合物中发挥重要作用。可以抑制身体引起的急性肺损伤。