インテグリン接着制御分子欠損による発癌モデルの樹立

整合素粘附控制分子缺陷致癌模型的建立

基本信息

批准号：
19659102
负责人：
木梨達雄
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659102/
关键词：
RAPL Rap1 増殖発癌接着

项目摘要

インテグリン接着制御分子RAPLは低分子量Gタンパク質Rap1のエフェクター分子として免疫系細胞の接着を調節し、免疫監視機構に重要な役割を持つ分子である。意外なことにRAPL欠損マウスは加齢とともに種々の癌が発生することが明らかになった。本研究ではRAPLが癌抑制遺伝子としての機能を持ち、その破綻が癌につながったのかどうか検討する。RAPL欠損マウスは、加齢とともにリンパ組織が腫大しており、B, Tリンパ球ともに増加していた。リンパ濾胞が過形成であり、大部分はeffector/memory細胞であった。10カ月齢からBcell lymphoma(diffuse large type)(一部Tcell lymphoma)が発生し、15カ月齢までで35%の発生頻度であった。CAGプロモーターによるRAPL Tgマウスは致死的であり、Lck-CreによるT細胞系列での発現マウスではT細胞の分化がdouble negative胸腺細胞の段階で停止した。これらのことはRAPLはがん抑制遺伝子として機能している可能性を支持している。現在mb-1-CreによるB細胞系列発現マウスを作製中である。若年齢のRAPL欠損マウス由来リンパ球ではT細胞、B細胞ともに抗原受容体刺激で細胞増殖が亢進した。抗原受容体からの初期シグナル伝達(PI3キナーゼ、MAPキナーゼ、NFkB、チロシンリン酸化)には異常はなかった。細胞周期解析から増殖亢進はG1-S期の促進によることがわかった。免疫系の異常はリンホーマだけでなく、皮膚炎による脱毛、免疫複合体沈着を特徴とするlupus型糸球体腎炎、血清dsDNA抗体価上昇など自己免疫様症状を示した。また、他の組織では、肝がんや肺がんが多発し、RAPLがリンパ組織以外の器官においても重要な働きをしていることが示唆された。RAPLはRASSFファミリーに属する分子であるが、RASSF1Aががん抑制遺伝子として機能していることが報告された。また、RASSF1AやRAPL遺伝子が肝がんでメチル化による発現抑制を受けていることが指摘されている。RAPL欠損マウスは免疫系、肝臓、肺の発癌モデルマウスとして有用であり、今後、接着制御と増殖制御がどのように関係しているか分子基盤を明らかにしたい。

整合素粘附调节分子RAPL作为低分子量G蛋白Rap1的效应分子调节免疫系统细胞的粘附，在免疫监视机制中发挥重要作用。令人惊讶的是，研究表明，RAPL 缺陷的小鼠随着年龄的增长会患上各种癌症。在这项研究中，我们将检查 RAPL 是否作为肿瘤抑制基因发挥作用以及它的破坏是否会导致癌症。在 RAPL 缺陷的小鼠中，淋巴组织随着年龄的增长而肿胀，B 和 T 淋巴细胞均增加。淋巴滤泡增生，大部分是效应/记忆细胞。 B细胞淋巴瘤（弥漫大型）（部分T细胞淋巴瘤）从10月龄开始发生，到15月龄时发病率为35%。由CAG启动子驱动的RAPL Tg小鼠是致命的，而在由Lck-Cre驱动的表达T细胞谱系的小鼠中，T细胞分化停止在双阴性胸腺细胞阶段。这些发现支持 RAPL 作为肿瘤抑制基因的可能性。我们目前正在使用 mb-1-Cre 培育表达 B 细胞谱系的小鼠。在来自 RAPL 缺陷的年轻小鼠的淋巴细胞中，抗原受体刺激增强了 T 细胞和 B 细胞的细胞增殖。抗原受体（PI3激酶、MAP激酶、NFkB、酪氨酸磷酸化）的早期信号转导没有异常。细胞周期分析表明增殖增加是由于G1-S期的促进。免疫系统异常不仅限于淋巴瘤，还包括皮炎引起的脱发、以免疫复合物沉积为特征的狼疮型肾小球肾炎、血清dsDNA抗体滴度升高等自身免疫样症状。此外，在其他组织中，肝癌和肺癌也频繁发生，表明RAPL在淋巴组织以外的器官中发挥着重要作用。 RAPL是属于RASSF家族的分子，据报道RASSF1A具有抑癌基因的功能。此外，已经指出肝癌中RASSF1A和RAPL基因的表达受到甲基化的抑制。 RAPL缺陷小鼠可用作免疫系统、肝脏和肺部癌变的模型小鼠，我们希望在未来阐明粘附控制和增殖控制如何相关的分子基础。

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Rap1-RAPLによるインテグリン制御とリンパ球動態

Rap1-RAPL 的整合素调节和淋巴细胞动力学

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
実験医学 26(14)
影响因子：
0
作者：
Katakai T;Suto H;Sugai M;Gonda H;Togawa A;Suematsu S;Ebisuno Y;Katagiri K;Kinashi T;Shimizu A.;木梨達雄
通讯作者：
木梨達雄

Regulation of integrin-dependent lymphocyte adhesion by Rap1-RAPLsignaling

Rap1-RAPL 信号调节整合素依赖性淋巴细胞粘附

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kinashi;T
通讯作者：
T

RAPL signaling in regulation of immune cell traffic and proliferation

RAPL 信号传导调节免疫细胞运输和增殖

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kinashi;T;Kinashi T
通讯作者：
Kinashi T

低分子量G蛋白質Rap1によるインテグリン制御

低分子量 G 蛋白 Rap1 的整合素调节

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
蛋白質核酸酵素 52
影响因子：
0
作者：
Tomita K.;et al.;木梨達雄
通讯作者：
木梨達雄

Organizer-like reticular stromal cell layer common adult secondary lymphoid organs

组织者样网状基质细胞层常见成人次级淋巴器官

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
J.Immunol. 181
影响因子：
0
作者：
T. Katakai ;H. Suto;M. Sugai;H. Gonda;A.Togawa ;S. Suematsu;Y. Ebisuno;K. Katagiri;T. Kinashi;A. Shimizu
通讯作者：
A. Shimizu