ミトコンドリア遺伝子異常糖尿病に対する遺伝子治療の開発

线粒体遗传异常糖尿病基因治疗的进展

基本信息

批准号：
18659263
负责人：
檜尾好徳
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

ミトコンドリアはDNA修復酵素系に富み,ダイナミックにミトコンドリアDNA(mtDNA)変異の修復を受けている.mtDNA修復系の特徴から,Chimeric RNA/DNA oligonucleotidesの有効性が期待されている.海外共同研究者のd'Alarcao教授らはoligonucleotidesをアルキルトリフェニルホスホネート(APP)誘導体化すると,ミトコンドリア内へ効率よく集積することを発見した.本研究では,mtDNA変異を標的としたChimeric RNA/DNA oligonucleotidesを作成し,APPで誘導体化して,ミトコンドリア集積性を高めて,mtDNA変異を標的とする一塩基置換修復法の開発を試みた.1.ミトコンドリアDNAを分子標的とする特異的一塩基置換修復法の開発:ミトコンドリアDNA3243A/G変異を標的とするChimeric RNA/DNA oligonucleotidesを化学合成した.正常ミトコンドリアDNAと3243G変異DNAのmixtureをテンプレートとしたIn VitroミトコンドリアDNA複製系に,Chimeric RNA/DNA oligonucleotidesを添加すると,容量依存性に3243G変異が修復された.2.化学合成Chimeric RNA/DNA oligonucleotidesのAPP誘導体化:Chimeric RNA/DNAoligonucleotidesを化学合成し,アルキルトリフェニルホスホネート誘導体(APP)による修飾が可能か,検討した.対照としたDNA oligonucleotidesに比べて,Chimeric RNA/DNA oligonucleotidesはAPP化修飾効率が対照の約20%と低い.

线粒体富含DNA修复酶，并进行线粒体DNA（mtDNA）突变的动态修复。 mtDNA修复系统的特征表明，预计嵌合RNA/DNA寡核苷酸的有效性。外国合作者D'Alarcao及其同事发现，寡核苷酸的烷基三苯基膦酸酯（APP）衍生化有效地积累了线粒体。在这项研究中，靶向mtDNA突变的嵌合RNA/DNA。我们试图开发一种单个碱基替代修复方法，该方法通过创建寡核苷酸并用APP衍生它们来靶向mtDNA突变，以增加线粒体积累。1。靶向线粒体DNA的特定单碱基置换修复方法的开发：嵌合RNA/DNA寡核苷酸的化学合成，靶向线粒体DNA3243A/g突变。当将嵌合RNA/DNA寡核苷酸添加到体外线粒体DNA复制系统中，使用正常线粒体DNA和3243G突变型DNA作为模板作为模板，将3243G突变以依赖能力的方式修复。2。化学合成嵌合RNA/DNA应用寡核苷酸的衍生化：我们研究了是否可以用烷基三苯基膦酸酯衍生物（APP）对嵌合RNA/DNAOLIGON核苷酸（APP）进行修饰。与对照DNA寡核苷酸相比，与对照DNA DNA寡核苷酸相比，嵌合RNA/DNA寡核苷酸的APP修饰效率约为20％。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Increased hepatic expression of ganglioside-specific sialidase, NEU3, improves insulin sensitivity and glucose tolerance in mice.

DOI：
10.1016/j.metabol.2006.10.027
发表时间：
2007-03
期刊：
Metabolism: clinical and experimental
影响因子：
0
作者：
Shinsuke Yoshizumi;Susumu Suzuki;M. Hirai;Y. Hinokio;Tetsuya Yamada;Takahiro Yamada;Uiko Tsunoda;H. Aburatani;K. Yamaguchi;T. Miyagi;Y. Oka
通讯作者：
Shinsuke Yoshizumi;Susumu Suzuki;M. Hirai;Y. Hinokio;Tetsuya Yamada;Takahiro Yamada;Uiko Tsunoda;H. Aburatani;K. Yamaguchi;T. Miyagi;Y. Oka

WFS1-deficiency increases endoplasmic reticulum stress, impairs cell cycle progression and triggers the apoptotic pathway specifically in pancreatic beta-cells.

WFS1 缺乏会增加内质网应激，损害细胞周期进程并特别在胰腺 β 细胞中触发凋亡途径。