カテプシン-Lプロモーターの薬剤応答配列を標的とした歯肉増殖症の治療法開発

开发针对组织蛋白酶-L启动子的药物反应元件的牙龈增生治疗方法

基本信息

批准号：
17659657
负责人：
西村英紀
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Hiroshima University (2006)Okayama University (2005)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

薬物性宙肉増殖症の病巣局所には細胞外基質が多量に蓄積し、病変歯肉組織は高度に線維化している。申請者らは過去に、本疾患を惹起する3種類の薬剤すべてが歯肉線維芽細胞においてライソゾーム酵素カテプシンーLの活性を遺伝子の転写レベルで抑制することを報告した(Nishimura F et al.,Am J Pathol,2002)。カテプシンーLは炎症性サイトカインーIL-6やMCP-1によってその遺伝子発現が調節されていると言われている。そこで、歯肉線維芽細胞においてIL-6やMCP-1を発現'させるモデルとしてHLAクラスII抗原を介した刺激を用い、これらサイトカインの調節機構を明らかにした。歯肉線維芽細胞上のHLAクラスII抗原はfocal adhesion kinase(FAK)と会合しており、HLAクラズII抗原を介した刺激でFAKがリン酸化を受け、IL-6やMCP-1が産生されることを明らかにした。FAKのリン酸化を特異的に阻害するといわれるルテオリンを作用させると、FAKのリン酸化が濃度依存性に抑制されるとともに、 HLAクラスII抗原を介した刺激によって誘導されるIL-6やMCP-1の産生量が低下した。これらのことからルテオリンによる歯肉線維芽細胞中のFAKリン酸化阻害作用が、梅肉増殖症惹起薬剤の作用と類似の効果を及ぼすことで結果的にカテプシンーL活性が抑制され、細胞外基質が蓄積する可能性が示唆された。これら3種類の薬剤はいずれも細胞内へのカルシウムイオンの流入を阻害することが知られている。今後、ルテオリンによるFAKリン酸化阻害作用がカルシウムイオンの流入阻害を介したものかどかを確認する必要がある。

药物引起的增生病灶区域积聚大量细胞外基质，受影响的牙龈组织高度纤维化。申请人先前报道，导致这种疾病的所有三种药物在基因转录水平上抑制牙龈成纤维细胞中溶酶体酶组织蛋白酶-L的活性(Nishimura F等人，Am J Pathol，2002)。据说组织蛋白酶-L 的基因表达受到炎症细胞因子 IL-6 和 MCP-1 的调节。因此，我们使用HLA II类抗原介导的刺激作为牙龈成纤维细胞表达IL-6和MCP-1的模型，并阐明了这些细胞因子的调节机制。牙龈成纤维细胞上的 HLA II 类抗原与粘着斑激酶 (FAK) 相关，在 HLA II 类抗原刺激下，FAK 发生磷酸化并产生 IL-6 和 MCP-1。当据说特异性抑制FAK磷酸化的木犀草素起作用时，FAK磷酸化以浓度依赖性方式被抑制，并且HLA II类抗原介导的刺激诱导的IL-6和MCP的产生被抑制1减少。这些结果表明，木犀草素对牙龈成纤维细胞中FAK磷酸化的抑制作用与诱导李子增生的药物具有相似的作用，从而抑制组织蛋白酶-L活性和细胞外基质的积累。已知这三种药物都能抑制钙离子流入细胞。未来，有必要确认木犀草素对FAK磷酸化的抑制作用是否是通过抑制钙离子流入来介导的。

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

薬物性歯肉増殖症誘発薬剤はDAPK(death-associated protein kinase)活性を抑制する

诱导牙龈增生的药物会抑制 DAPK（死亡相关蛋白激酶）活性

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
日本歯周病学会会誌 48巻(春季特別号)
影响因子：
0
作者：
Ayako Yamada;Yuki Nakamura;Daigo Sugita;Shinya Shirosaki;Tadahiro Ohkuri;Hideo Katsukawa;Kazuaki Nonaka;Toshiaki Imoto;Yuzo Ninomiya;Haruaki Hayasaki et al.;Noriko MURAOKA et al.;Noboru Yamaguchi et al.;Ieyoshi Kobayashi et al.;Satoshi FUKUMOTO et al.;Yoshizawa S et al.;岡田祐佳他
通讯作者：
岡田祐佳他