選択的エストロゲン受容体調節薬の組織特異的な分子制御機構

选择性雌激素受体调节剂的组织特异性分子控制机制

• 批准号: 17659516
• 负责人: 大道 正英
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Osaka Medical College (2006-2007)Osaka University (2005)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659516/
• 关键词: マイクロアレイ; 選択的エストロゲン受容体調節薬; ラロキシフェン; siRNA; co-regulator; MCF-7細胞; HUVEC; ヒト血管平滑筋細胞; エストロゲン; プロモーターマイクロアレイ; CHIP; Co-activator; Co-repressor; エストロゲン受容体; co-activator; co-repressor; 乳腺; 血管内皮; 血管平滑筋

ホルモン補充療法の意義は、心・血管疾患への一次予防を目的とした前方視的大規模無作為臨床試験であるWomen's Health Initiativeの結果以降再考されている。WHIの結果に関しては種々の解釈がある。黄体ホルモンであるMPAは、血管内皮においてエストロゲンによる一酸化窒素の産生・分泌作用を抑制し、またエストロゲンによる乳癌の発症を助長することが明らかとなってきた。そこで、次世代のホルモン補充療法として、子宮内膜癌の発症予防のための黄体ホルモン併用の必要でない、また乳癌の発症を助長しない、選択的エストロゲン受容体調節薬であるラロキシフェンが注目されている。ラロキシフェンは乳腺細胞においてはエストロゲンアンタゴニストとして、血管内皮・平滑筋においてエストロゲンアゴニストとして作用するがその詳細な分子機構は不明である。乳腺細胞および血管内皮・平滑筋細胞においてラロキシフェンがエストロゲン受容体に結合した後どのco-regulatorをリクルートし、どの標的遺伝子に作用するのかを、我々が最近開発し特許を得た、プロモーターマイクロアレイを用い明らかにした。本年度は、解析された遺伝子、エストロゲン受容体、およびco-activatorに対するsiRNAをヒト乳癌細胞株MCF-7細胞,ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECおよびヒト血管平滑筋細胞に導入し、それらの発現をノックダウンし、ラロキシフェン添加による生物反応が抑制されることを確認した。

自从妇女健康倡议的结果（这是一项旨在主要预防心血管疾病的大型，前瞻性，随机的临床试验）以来，已经重新考虑了激素替代疗法的重要性。对WHI的结果有各种解释。已经表明，MPA（一种孕酮）抑制了血管内皮中雌激素对一氧化氮的产生和分泌，并且还促进了雌激素引起的乳腺癌的发展。因此，作为下一代激素替代疗法，选择性雌激素受体调节剂Raloxifene引起了人们的注意，这不需要组合使用孕激素来防止子宫内膜癌的发作，并且不会促进乳腺癌的发作。拉昔芬在乳腺细胞中充当雌激素拮抗剂，在内皮和平滑肌中充当雌激素激动剂，但其详细的分子机制尚不清楚。我们已经揭示了哪些共同调节剂rAloxifene与雌激素受体结合，哪些靶向基因作用于使用最近开发和专利的启动子微阵列。在今年，将被分析基因，雌激素受体和共激活剂的siRNA引入到人乳腺癌细胞系MCF-7细胞中，人脐静脉内皮细胞HUVEC和人类血管平滑肌细胞中，使它们的表达崩溃，以确保添加Raloxifene抑制了Raloxifene抑制生物学反应。

项目成果

エストロゲンと血管作用-血管内皮

雌激素和血管活性 - 血管内皮

• 发表时间: 2005
• 期刊: HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY 12 (1)
• 作者: Hideyuki kawauchi;Shingo kataoka;Hisashi Ohga;Akemichi Murata;Mitsuhiro Kimura;Noriaki Aoi;Ichiro Morikura;Kaoru Takamura;Yasuhiko Shimizu;Hidenori Takagi;石光亮太郎;Takaya Yamada;川内秀之;石光亮太郎;石光亮太郎;Jun Kawagoe;Masahide Ohmichi;Masakazu Doshida;大道 正英
• 通讯作者: 大道 正英

Review : Molecular Mechanism of Action of Selective Estrogen Receptor Modulator in Target Tissues

综述：选择性雌激素受体调节剂在靶组织中作用的分子机制

• 发表时间: 2006
• 期刊: Endocrine Journal 52 (2)
• 作者: Hideyuki kawauchi;Shingo kataoka;Hisashi Ohga;Akemichi Murata;Mitsuhiro Kimura;Noriaki Aoi;Ichiro Morikura;Kaoru Takamura;Yasuhiko Shimizu;Hidenori Takagi;石光亮太郎;Takaya Yamada;川内秀之;石光亮太郎;石光亮太郎;Jun Kawagoe;Masahide Ohmichi
• 通讯作者: Masahide Ohmichi

<SERMの骨外作用> 心血管系

<SERM的骨外效应> 心血管系统

• 发表时间: 2004
• 期刊: CLINICAL CALCIUM(医薬ジャーナル社) 14 (10)
• 作者: 大道正英;早川潤;佐々木浩;磯部晶;田坂慶一;村田雄二;大道 正英;大道 正英
• 通讯作者: 大道 正英

更年期に好発する症状・疾患とその対策 閉経後における心・血管系疾患発症予防の取り扱い

更年期常见的症状、疾病及对策 更年期后如何预防心脑血管疾病的发作

• 发表时间: 2004
• 期刊: 産婦人科治療 88 (6)
• 作者: 大道正英;早川潤;佐々木浩;磯部晶;田坂慶一;村田雄二;大道 正英
• 通讯作者: 大道 正英

Mechanism of the divergent effects of estrogen on the cell proliferation of human umbilical endothelial Versus aortic smooth muscle cells

• DOI: 10.1210/en.2007-0188
• 发表时间: 2007-12-01
• 期刊: ENDOCRINOLOGY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Kawagoe, Jun;Ohmichi, Masahide;Kurachi, Hirohisa
• 通讯作者: Kurachi, Hirohisa