脳梗塞モデルにおける中枢性AT_2受容体の機能解析と虚血性障害予防の試み

脑梗死模型中枢AT_2受体的功能分析及预防缺血性损伤的尝试

基本信息

批准号：
16659205
负责人：
堀内正嗣
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

AT1a受容体欠損(AT1aKO)マウスおよびAT2受容体欠損(AT2KO)マウスに中大脳動脈を閉塞し脳虚血障害モデルを作成、術後24時間目に、虚血領域、中大脳動脈支配域周辺部における血流低下の程度、superoxide産生はAT1aKOマウスにおいて野性型マウスより有意に減少していたが、AT2KOマウスにおいては逆に増強していた。さらに対照マウスにAT1受容体プロッカーであるValsartan(1.0〜3.0mg/kg/day)をあらかじめ10日間投与しておくと、血圧の変化に影響することなく、閉塞術後の脳虚血域、脳表層血流の変化、虚血部位におけるsuperoxide産生の変化が有意に抑制されたが、これらの作用はAT2KOマウスでは減弱していた。以上の実験結果は、虚血性脳障害においてAT1a受容体がそれを増強する作用を有しており、これに対してAT2受容体は拮抗的に働くことを示唆している。以上の結果は、Circulation,110,843-848,2004に報告している。次に、電撃回避試験により中大脳動脈閉塞後の認知・学習能の変化の検討したところ、AT2KOでは回避能力の顕著な低下が認められた。野生型マウスの梗塞領域では神経分化因子であるMMS2のmRNA発現が増加を認めるが、AT2KOマウスではMMS2の発現増加は認められなかった。培養ラット神経細胞では、アンジオテンシンII刺激によりMMS2の発現は亢進し、AT2受容体ブロッカー、PD123319の同時投与ではその作用が阻害された。MMS2をRNAiでノックダウンすると神経突起の伸長が有意に抑制されることにより、MMS2が神経分化に重要であることが示唆された。以上の結果より、AT2受容体からのシグナルは神経細胞分化促進や認知機能障害の抑制に効果的に働いている可能性が示唆され、現在詳細について検討を進めている。

通过阻止AT1A受体缺陷型（AT1AKO）小鼠和AT2受体缺陷型（AT2KO）小鼠中的脑动脉中间动脉，产生了大脑缺血障碍模型。在手术后24小时，缺血性区域的血流降低程度和脑动脉主动脉占主导地位的周围和AT1ako小鼠的超氧化物产生的程度明显降低，而在AT2KO小鼠中，AT2KO小鼠中的AT2KO小鼠中的AT2KO小鼠中的逆向增强是AT2KO小鼠的。 Furthermore, when AT1 receptor protein Valsartan (1.0-3.0 mg/kg/day) was administered to control mice for 10 days in advance, there was no effect on changes in blood pressure, and changes in cerebral ischemic zone, changes in the superoxide production at the site of the ischemia after occlusion surgery were significantly suppressed, but these effects were attenuated in AT2KO mice.上述实验结果表明，AT1A受体具有增强缺血性脑损伤的作用，并且AT2受体相反起作用。上述结果报道了循环中，110,843-848,2004。接下来，当我们使用电击逃避测试检查中大脑中动脉阻塞后认知和学习能力的变化时，我们发现AT2KO的回避能力显着降低。在野生型小鼠的梗死区域中，观察到神经元分化因子MMS2的mRNA表达，但是在AT2KO小鼠中，未观察到MMS2的增加。在培养的大鼠神经元中，血管紧张素II刺激增强了MMS2的表达，AT2受体阻滞剂PD123319的共同给药抑制了其效果。用RNAi敲除MMS2可显着抑制神经突的生长，这表明MMS2对于神经分化很重要。以上结果表明，来自AT2受体的信号可能有效地促进神经元分化和抑制认知功能障碍，目前正在研究细节。