Enrich環境は新規中枢作用薬開発の"うちでの小槌"になるか

Enrich环境会成为新中枢作用药物研发的“敲门砖”吗？

基本信息

批准号：
16659066
负责人：
高濱和夫
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659066/
关键词：
エンリツチ環境 Gタンパク質共役型内向き整流性Kイオン(GIRK)チャネル鎮咳薬クロペラスチンジエチルスチルベストロール多動メタンフェタミン CaMキナーゼII Enriched環境ジエチルスチルペストロール脳撹乱作用ブロモデオキシウリジン Ca^<2+>依存性リン酸化酵素海馬受動的回避反応マウス

项目摘要

我々は以前、クロペラスチン(CP)がGタンパク質に共役した内向き整流性Kイオン(GIRK)チャネルの活性化電流を抑制することを見い出していた。加えて、CPは脳梗塞に伴う排尿障害を改善作用をもつことも見い出していた。本研究においては、ジエチルスチルベストロール(DES)による脳撹乱作用を始め、様々な脳機能の異常状態に対して改善作用を有するエンリッチ環境効果を、CPが持ち得るのではないか、という作業仮説を立て、1.DESの脳撹乱作用および2.メタンフェタミン誘発多動モデル、に対するCPの作用をそれぞれ検討した。1.についてはddY系のマウスを用い、妊娠11日目から17日目までDESを0.1μg/個体、経口投与した。CPは出生後32日目から41日目まで、10〜30mg/kgを皮下投与した。2.については、同じくddY系マウスを用い、メタンフェタミン0.5mg/kgを皮下投与し多動を惹起した。この多動に対するGIRKチャネル活性化電流抑制作用物質の作用を調べた。その結果以下の成績を得た。(1)CP未処置のDES曝露群では、出生後6週目に実施した受動的回避反応(PAR)試験が抑制された。しかし、CP処置群では、PAR試験は抑制されず、DESの作用は発現しなかった。(2)対照群に比べて、海馬のリン酸化型のCa^<2+>/カルモジュリン依存性プロテアーゼIIのレベルを有意に増加させた。(3)CPを始めGIRKチャネル活性化電流抑制作用をもつ薬物はメタンフェタミンの他動を抑制し、この電流抑制作用の強度と多動抑制作用の強度の間には相関性が認められた。これらの成績は、"GIRKチャネル活性化電流抑制作用をもつ中枢性鎮咳薬は、異常な脳機能に対する新しいタイプのスタビリライザーである"という我々の仮説をさらに支持する。

我们以前已经发现Chloper Celltin（CP）抑制了内整流器K -ON（GIRK）通道的活性电流，后者将其共存为G蛋白。此外，CP还发现与脑梗塞相关的尿液疾病有改善。在这项研究中，CP的CP可能具有富集的环境效应，可以改善各种大脑功能的异常，包括二乙基stylbesrol的脑部障碍效应（DES）。在2。甲烷五肽诱导的多动症模型。对于1.，使用了DDY小鼠，从怀孕的第11至17天，DES为0.1μg/个人。从出生后的第32至41次，将CP皮下施用10至30 mg/kg。关于2，还使用了DDY小鼠，并皮下施用0.5 mg/kg的甲烷乳酸蛋白来引起多动症。检查了该多动症的GIRK通道激活电流激活的作用。结果，获得了以下等级。（1）在未接受治疗的DES暴露组中，在出生后第六周进行的被动逃避（PAR）测试被抑制。但是，在CP治疗组中，未抑制PAR检验，并且未表达DES的作用。（2）与对比组相比，海马磷酸化的Ca^<2+>/钙调蛋白依赖性蛋白酶II的水平显着增加。（3）具有CP和GIRK通道激活电流激活电流的药物抑制了甲烷乳胺的运动，并且在该电流抑制的强度与多动症抑制强度之间具有相关性。我们的假设进一步支持了这些结果，即“ Girk通道激活 - 电流 - 抑制效应是用于异常脑功能的一种新型稳定器”。