生体内NO産生調整システムとしてのADMA-DDAH系

ADMA-DDAH 系统作为体内 NO 产生调节系统

基本信息

批准号：
12770374
负责人：
上田誠二
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的】asymmetric dimethylarginine(ADMA)は生体内で産生されるL-アルギニンアナログであり全てのNO合成酵素を競合的に阻害する。既に我々は循環血中ADMAが冠危険因子と関連し頚動脈硬化病変の進展に関与する可能性について報告したが、局所の動脈硬化病変におけるADMAの異常については不明であり、ADMAが真の内因性NO合成酵素阻害物質たりうるかについて未だ結論が得られていない。そこで、今回我々はADMA-DDAH系は内因性NO産生制御系として機能しうるか明らかにすべく以下の研究を行った。【方法と結果】ラット培養血管平滑筋細胞に対しMφ由来サイトカインの一つであるIL-1βを添加したところ濃度・時間依存性にiNOSが誘導されNO産生が増大した。同時に、DDAH発現もIL-1βにより濃度・時間依存性に誘導され、ADMA産生が有意に低下した。DDAHの合成阻害剤4124wを添加したところ、IL-1βによるADMA低下が回復しNO産生は減少した。逆に、adenovirus vectorを用いDDAHを過剰発現させるとADMA産生は低下し、IL-1βによるNO産生は更に増強した。【結語】以上の結果は、ADMA-DDAH系が内因性NO産生制御システムとして作用し、ヒト動脈硬化病変進展にこの系が大きく関与する可能性を示唆する。

[目的] 不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 是体内产生的 L-精氨酸类似物，竞争性抑制所有 NO 合酶。我们已经报道过循环ADMA与冠状动脉危险因素相关，并可能参与颈动脉粥样硬化病变的发生发展，但局部动脉粥样硬化病变中ADMA的异常情况尚不清楚，ADMA真正是内源性的还没有定论。关于它是否可以作为NO合酶抑制剂尚未达成共识。因此，我们进行了以下研究来阐明ADMA-DDAH系统是否可以作为内源性NO产生的控制系统。 [方法和结果] 将Mφ衍生的细胞因子之一IL-1β添加到培养的大鼠血管平滑肌细胞中，以浓度和时间依赖性方式诱导iNOS并增加NO产生。同时，IL-1β也以浓度和时间依赖性方式诱导DDAH表达，并且ADMA产量显着减少。添加DDAH合成抑制剂4124w后，由IL-1β引起的ADMA减少得到恢复，NO产生减少。相反，当使用腺病毒载体过表达 DDAH 时，ADMA 产量减少，IL-1β 产生的 NO 进一步增强。 [结论]上述结果提示ADMA-DDAH系统作为内源性NO产生的控制系统，该系统可能显着参与人体动脉粥样硬化病变的进展。