糖尿病治療薬を指向した新規グリコシダーゼ阻害剤の開発

开发用于治疗糖尿病的新型糖苷酶抑制剂

基本信息

批准号：
11780416
负责人：
湯浅英哉
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11780416/
关键词：
サラシノールグリコシダーゼ阻害剤糖尿病治療薬

项目摘要

本研究は、スリランカ産の糖尿病向け生薬から単離され強力なグルコシダーゼ阻害活性を持つサラシノールを大量に供給するための化学合成法の確立を第一の目的とする。また、このサラシノールの構造活性相関を調べるため各種誘導体を合成し、そのグリコシダーゼ阻害活性を測定することを第二の目的とする。サラシノールはチオフラノースの環硫黄原子がアルキルスルホニウムイオンの形でエリスリトールとの間で脱水縮合しており、エリスリトール側鎖上にある硫酸基との間で分子内で塩を形成することにより一種のスピロ環状構造を形成している。この構造をチオフラノースとエリスリトールの環状硫酸エステル誘導体の間の求核置換反応により構築できることを明らかにした。これによりサラシノールの大量供給法を確立するのと同時に立体配置を決定することができた。また、同様の方法で各種誘導体を合成し、これらの各種グリコシダーゼに対する阻害活性を測定することにより、スルホニウムイオン構造とエリスリトール側鎖の構造がともにサラシノールのグルコシダーゼ阻害活性において重要な役割を果たしていることを明らかにした。この結果は、スルホニウムイオン構造をベースにした全く新しいタイプのグリコシダーゼ阻害剤を開発するにあたり非常に重要な情報となる。

本研究的主要目的是建立一种化学合成方法来供应大量的salacinol，它是从斯里兰卡治疗糖尿病的生药中分离出来的，具有很强的葡萄糖苷酶抑制活性。此外，为了研究这种salacinol的构效关系，第二个目的是合成各种衍生物并测量它们的糖苷酶抑制活性。在salacinol中，呋喃硫代糖的环硫原子以烷基锍离子的形式与赤藓糖醇脱水缩合，在分子内与赤藓糖醇侧链上的硫酸基形成盐，成为螺磺酸盐的一种。它形成环状结构。据揭示，该结构可以通过呋喃硫代糖和赤藓糖醇的环状硫酸衍生物之间的亲核取代反应来构建。因此，我们能够建立一种大量供应 salacinol 并同时测定其空间构型的方法。此外，通过使用相同的方法合成各种衍生物并测量它们对各种糖苷酶的抑制活性，我们证明了锍离子结构和赤藓糖醇侧链结构在salacinol的葡萄糖苷酶抑制活性中发挥着重要作用。这些结果为开发基于锍离子结构的全新类型糖苷酶抑制剂提供了极其重要的信息。