ガン化に関連する糖転移酵素に対して特異的阻害活性を持つチオ糖の酵素を用いた合成

基于酶的硫糖合成，对与癌症相关的糖基转移酶具有特异性抑制活性

基本信息

批准号：
06740500
负责人：
湯浅英哉
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

癌化に伴って異常に多く発現することが知られている糖転移酵素の一つ、グルコサミニルトランスフェラーゼVを阻害する物質が合成できれば、癌の治療や機構解明に大きく貢献することが期待される。当研究ではこの目標に向ける第一段階として、全く新しいタイプの遷移状態類似体であるイミノチア糖が合成された。この化合物はフラノースの環硫黄原子置換類似体であり、硫黄原子にはトルエンスルホニルイミノ基が付加され、3価となっている。この化合物はプロトンNMRおよび分子モデルより、糖転移反応の遷移状態に構造および電荷分布が似通っていることが示された。また、糖転移酵素阻害剤への応用の指標として行った糖加水分解酵素に対する阻害実験では、この化合物の酵素に対する結合が基質よりも2倍ほど大きいことが示された。温度可変による阻害実験では、この結合にはエンドロピーの寄与がないことが示され、トルエンスルホニル部分が結合の邪魔をしている可能性が示唆された。したがって、さらに阻害活性を向上させるには、トルエンスルホニルイミノ基のうち、特にかさ高いスルホニル部分を除去した化合物が有力であることが示された。また、この化合物の合成途上、環化反応の進行がアノマー効果の有無に依存するという有機化学上の新しい発見がなされた。以上のように、本研究では新しいタイプの糖類似体イミノチア糖の効率的合成法および糖転移酵素阻害剤としての可能性が示された。

如果一种抑制葡萄糖氨基转移酶V的物质，随着癌症的发展，已知的糖基转移酶之一会更频繁地表达，则预计它将极大地促进癌症治疗并阐明该机制。这项研究是实现这一目标的第一步，是合成一种全新类型的过渡状态类似物伊米硫代糖。该化合物是一个富含呋喃糖的类似物的环硫原子，将甲磺酰基林尼诺组添加到硫原子中，使其三价。质子NMR和分子模型表明，该化合物的结构和电荷分布与糖基化反应的过渡态相似。此外，对糖醇溶解酶进行的抑制实验是作为其应用于糖基转移酶抑制剂的指标，表明该化合物与酶的结合约为底物的两倍。温度变化的抑制实验表明，这种结合并不有助于内核，这表明甲苯磺酰基部分可能处于结合方式。因此，已经表明，为了进一步改善抑制活性，去除磺酰基部分特别大的甲磺酰基林林群体的化合物很可能是有希望的。此外，在合成该化合物的过程中，已经进行了新的有机化学，其中环化反应的进展取决于存在或不存在异体效应。如上所述，这项研究证明了一种新型的糖类似物伊米硫硫代糖及其作为糖基转移酶抑制剂的潜力有效合成。