ガン化に関連する糖転移酵素に対して特異的阻害活性を持つチオ糖の酵素を用いた合成

基于酶的硫糖合成，对与癌症相关的糖基转移酶具有特异性抑制活性

基本信息

批准号：
06740500
负责人：
湯浅英哉
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

癌化に伴って異常に多く発現することが知られている糖転移酵素の一つ、グルコサミニルトランスフェラーゼVを阻害する物質が合成できれば、癌の治療や機構解明に大きく貢献することが期待される。当研究ではこの目標に向ける第一段階として、全く新しいタイプの遷移状態類似体であるイミノチア糖が合成された。この化合物はフラノースの環硫黄原子置換類似体であり、硫黄原子にはトルエンスルホニルイミノ基が付加され、3価となっている。この化合物はプロトンNMRおよび分子モデルより、糖転移反応の遷移状態に構造および電荷分布が似通っていることが示された。また、糖転移酵素阻害剤への応用の指標として行った糖加水分解酵素に対する阻害実験では、この化合物の酵素に対する結合が基質よりも2倍ほど大きいことが示された。温度可変による阻害実験では、この結合にはエンドロピーの寄与がないことが示され、トルエンスルホニル部分が結合の邪魔をしている可能性が示唆された。したがって、さらに阻害活性を向上させるには、トルエンスルホニルイミノ基のうち、特にかさ高いスルホニル部分を除去した化合物が有力であることが示された。また、この化合物の合成途上、環化反応の進行がアノマー効果の有無に依存するという有機化学上の新しい発見がなされた。以上のように、本研究では新しいタイプの糖類似体イミノチア糖の効率的合成法および糖転移酵素阻害剤としての可能性が示された。

如果我们能够合成一种抑制葡糖胺基转移酶V（一种已知与癌症相关的异常高表达的糖基转移酶）的物质，预计它将极大地有助于癌症治疗和阐明Ru的机制。在这项研究中，我们通过合成一种全新类型的过渡态类似物亚氨基硫糖，朝着这一目标迈出了第一步。该化合物是环硫原子取代的呋喃糖类似物，在硫原子上添加了甲苯磺酰亚氨基，使其成为三价。质子核磁共振和分子模型表明，该化合物具有与转糖基反应的过渡态相似的结构和电荷分布。此外，作为糖基转移酶抑制剂应用的指标而进行的糖基水解酶抑制实验表明，该化合物与酶的结合大约是底物结合的两倍。使用可变温度的抑制实验表明，这种结合没有内向性贡献，表明甲苯磺酰基部分可能干扰结合。因此，为了进一步提高抑制活性，去除了甲苯磺酰亚氨基的特别大的磺酰基部分的化合物是有效的。此外，在该化合物的合成过程中，有机化学有了新的发现：环化反应的进展取决于端基异构效应的存在与否。如上所述，本研究证明了一种合成新型糖类似物亚氨基硫糖的有效方法及其作为糖基转移酶抑制剂的潜力。