新規抗腫瘍抗生物質ビセニスタチンの全合成およびその作用機構の解明

新型抗肿瘤抗生素维尼他汀的全合成及其作用机制的阐明

• 批准号: 11760089
• 负责人: 松島 芳隆
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11760089/
• 关键词: ビセニスタチン; ビセニサミン; 抗腫瘍抗生物質; ビセニスタチンM; マイカロース; ケダロサミン; マクロラクタム; アミノ糖

1、抗腫瘍抗生物質ビセニスタチンの生産菌より微量成分として、マクロラクタム部はビセニスタチンと同一であり、構成糖として中性糖マイカロースを有するビセニスタチンMを新規物質として単離した。マイカロースの絶対立体配置はD体、L体それぞれの誘導体を合成することによってD体であると決定した。またビセニスタチンMの活性試験を行なったところ、in vitroにおいて細胞毒性が完全に失われることから、アミノ糖ビセニサミンがビセニスタチンの抗腫瘍性発現において極めて重要な役割を果たしていることを示すことができた。(発表論文1)2、アミノ糖ビセニサミンの合成法をさらに進化させ、ケダルシジンクロモフォアのアミノ糖であるケダロサミンの新規合成法を確立した。すなわち、出発原料となる光学活性エポキシアルコールの幾何異性体を用い、イミダートの分子内環化反応による窒素官能基の導入、キラル補助基を用いたジアステレオ選択的アリル化を鍵とした合成ルートである。本合成法は種々のアミノ糖合成に適用可能な柔軟性のあるものであることを示すことができた。(発表論文2)3、上記で得られた知見をもとにして、ビセニスタチンの活性発現機構を見出すべく、その一次作用点を探るため、各種蛍光標識体を設計合成した。すなわち、アグリコン部を蛍光標識体と置き換えたもの、アミノ糖部の水酸基にエステル化によって導入したもの、アグリコンのアミド窒素に対しアルキル化、薗頭カップリングなどを用いて導入したものという3つのコンセプトに基づき蛍光標識体を合成し、それらの活性試験を検討中である。

1。由于少量的抗肿瘤抗生素粘蛋白抗生素产生的细菌，大分子TUM的部分与中性糖微量的耐粘蛋白M相同，而具有中性糖微量的耐蛋白蛋白M则被分离为新物质。通过合成d身体和每个L身体的衍生物，我的卡罗的绝对三维排列被确定为d身体。 Visenistatin M活性测试表明，随着细胞中毒在体外完全失去，氨基 - 苏糖甲胺在Vicenistatin的抗肿瘤表达中起着非常重要的作用。 （论文1）2，已经进一步进化了氨基糖甲胺的合成方法，并且已经建立了Kedarosamine的新合成（Kedal Sijin Chromova的氨基糖）。换句话说，这是一条合成途径，它使用iMidat的内部分子回收反应引入氮的性能组，使用光学活动环氧呼叫的几何对象，即发射原料，以及选择性使用手性辅助组的烯丙基化。这种合成方法表明可以将可以应用于各种氨基糖合成是灵活的。 （论文2）3，基于上面获得的知识，对各种荧光标记进行了深入编译，以找出主要效果，以便找到粘依蛋白的主动表达机制。换句话说，这三个概念被荧光符号，氨基糖的氨基 - 糖的部分取代，该部分是通过酯化引入的，使用烷基化，sonogoto偶联的Agricon酰胺氮的烷基化。基于这些活动测试。

项目成果

Y.Matsushima,T.Nakagama,M.Fujita,R.Bhandari,T.Eguchi,K.Shindo and K.Kakinuma.: "Isolation and Structure Elucidation of Vicenistatin M, and Importance of the Vicenisamine Aminosugar for Exerting Citotoxicity of Vicenistatin"Journal of Antibiotics. 54・3. 21

Y.Matsushima、T.Nakagama、M.Fujita、R.Bhandari、T.Eguchi、K.Shindo 和 K.Kakinuma.：“维西尼他汀 M 的分离和结构阐明，以及维西尼胺氨基糖对于发挥维西尼他汀细胞毒性的重要性”抗生素杂志。54・3。

Y.Matsushima,T.Nakayama,S.Tohyama,T.Eguchi and K.Kakinuma: "Versatile route to 2,6-dideoxyamino sugars from non-sugar materials : Synthesis of vicenisamine and kedarosamine"Perkin Transactions 1 (Journal of the Chemial Society). 6号. 569-577 (2001)

Y.Matsushima、T.Nakayama、S.Tohyama、T.Eguchi 和 K.Kakinuma：“从非糖材料制备 2,6-二脱氧氨基糖的通用途径：维尼斯胺和克达罗胺的合成”Perkin Transactions 1（化学杂志）学会）第 6. 569-577 (2001)。