薬物の消化管吸収制御におけるNitric Oxide の決定的役割に関する研究

一氧化氮控制胃肠道吸收药物的决定性作用研究

基本信息

批准号：
10771273
负责人：
富田幹雄
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10771273/
关键词：
dextran polysaccharide sulfated polysaccharide endocytosis exocytosis Caco-2 cell monolayers efflux protein kinase C nitric oxide transcytosis FD-4 secretion sodium nitroprusside transcellular route paracellular route

项目摘要

消化管粘膜は医薬品の吸収部位の一つであるとともに異物の体内移行を防御する境界線でもある。つまりここでの防御機構の破綻は異物の体内侵入を許すことになり結果的に生体恒常性の乱れが予想される。例えば消化管管腔側からバクテリアのトランスロケーションを介して産生されるlypopolysaccharide(LPS)は免疲系に影響を与え、これが多臓器不全や肺血症を誘導し時として死に至るケースも少なくない。異物の解毒排泄は主として肝臓で行われるため、消化管粘膜を介した解毒排泄に関する報告は少ない。LPSは腹腔マクロファージとの相互作用が知られているが、申請者はLPSの体内動態制御を基盤とした解毒排泄システムの構築を念頭に置き、昨年度はLPSのpolysaccharide構造に着目し、モデル物質(dextran polysaccharideのFITCラベル体)の消化管粘膜を介する排泄様式についてCaco-2単層膜を用いて検討した。その結果、dextran polysaccharideは基底膜上ではpolysaccharideとして認識されその後のendocytosisを介して頂側膜側に排泄されることを示し、従来の常識を覆した(BioL Pharm.Bull.,22:330-331(1999))。本年度はさらに(1)基底膜を介するdextran polysaccharideのendocytosisは硫酸基を持つもの(sulfated polysaccharide)では見られないことを示し、硫酸基の有無が基底膜上での上でのpolysaccharideの基質認識およびendocytosisに於いて重要であることを明らかにした。これに対して(2)dextran polysaccharideの細胞内から頂側膜側への輸送に関してはexocytosisの関与を示唆出来る結果を得ている。(3)protein kinase C(PKC)の活性化はdextran polysaccharideの排泄を促進した。(4)nitric oxide(NO)は逆にdextran polysaccharideの排泄を抑制した。以上の結果から(5)dextran polysaccharideの消化管粘膜を介する排泄にはPKCの活性化が考えられNOレベルとの関連性も推察出来た。

胃肠道粘膜是药物的吸收位点之一，也是保护异物免受体内移动的边界。换句话说，这里的防御机制的崩溃将使外国体内进入身体，从而导致生物稳态的破坏。例如，通过胃肠道腔侧细菌易位产生的Lypopolysacachile（LPS）会影响无疲劳系统，从而诱发多器官衰竭和肺部血症，导致偶尔死亡。由于异物的排毒和排泄主要发生在肝脏中，因此很少有通过胃肠道粘膜排毒和排泄的报道。 Although LPS is known to interact with peritoneal macrophages, the applicant was focusing on the construction of a detoxification and excretion system based on the control of the internal dynamics of LPS, and last year, the company focused on the polysaccharide structure of LPS and examined the excretion mode of the model substance (FITC labeled body of dextran polysaccharide) through the gastrointestinal mucosa using Caco-2单层膜。结果，葡聚糖多糖被识别为基底膜上的多糖，并通过随后的内吞作用在根尖膜上排泄，从而推翻了传统的智慧（BiolPharm。Bull。，22：330-331（1999））。此外，今年（1）表明，在患有硫酸盐基团的患者中未见葡聚糖多糖的内吞作用，并表明硫酸盐基团的存在或不存在对基质识别和地下膜上多糖内核细胞的存在至关重要。相反，（2）结果表明，胞吐作用与（2）葡聚糖多糖从细胞内到根尖膜的运输有关。（3）蛋白激酶C（PKC）的激活促进了葡聚糖多糖的排泄。（4）一氧化氮（NO）抑制葡聚糖多糖的排泄。从以上结果来看，（5）PKC激活可能是由于右旋粘膜通过胃肠道粘膜排泄而引起的，并且还可以推断出其与无水平的关联。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Masahiro Hayashi: "Physiological mechanism for enhancement of paracellular drug transport"Journal of Controlled Release. 62. 141-148 (1999)

Masahiro Hayashi：“增强细胞旁药物转运的生理机制”控释杂志。

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0
作者：
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Mikita Tomita: "Polarized transport was observed not in hydrophilic compound but in dextran in Caco-2 cell monolayers"Biol.Phrm.Bull.. 22(3). 330-331 (1999)

Mikita Tomita：“在 Caco-2 细胞单层中的葡聚糖中而不是在亲水性化合物中观察到极化运输”Biol.Phrm.Bull.. 22(3)。

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Mikita Tomita: "Polarized transport of hydrophilic compounds across rat colonic mucosa"Gastroenterology,in press.

Mikita Tomita：“亲水化合物穿过大鼠结肠粘膜的极化运输”胃肠病学，出版中。

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Mikio TOMITA: "Polarized Transport was observed not in Hydrophilic Compounds but in Dextran in Caco-2 cell Monolayers" Biological Pharmaceutical and Bulletin. 22(3). 330-331 (1999)

Mikio TOMITA：“在 Caco-2 细胞单层中的葡聚糖中而非亲水性化合物中未观察到极化运输”《生物制药与通报》。

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通讯作者：
Mayuko Nagira et al.