ラット肝硬変に対するエストロゲンの肝発癌性及び肝繊維化抑制の研究

雌激素对肝硬化大鼠的致癌性及抑制肝纤维化的研究

• 批准号: 09770935
• 负责人: 山際 健太郎
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09770935/
• 关键词: 肝硬変; 慢性肝障害; 合成エストロゲン; 女性ホルモン; 肝星細胞; 肝細胞癌; ラット肝硬変; 肝発癌; 肝線維化; 性ホルモン

【対象と方法】1)実験動物群:4週齢Wistar系雄性ラットを3群に分類.1群:0.04%thioacctamide(TAA)溶液を8カ月間飲料水として摂取させ,ラットを犠牲剖検して肝臓を摘出しホルマリンで固定した.2群:1群と同様にTAAを投与し、同時にオリーブオイル0.5mlに溶解したethynyl estradiol(EE)0.075mgを経口的に12カ月間投与し、以下1群と同様.3群:EEのみを2群と同様に投与し,以下1群と同様.2)検索項目:肝星細胞の病理組織学的検索:肝線維化の程度をscore化(1+〜5+)して検索し,線維化マーカーとして肝星細胞の活性化をα-平滑筋アクチン(α-SMA)染色(ABC法)にて検索.【成績】TAA投与の1群では4カ月目以降,全例肝硬変像と4〜5+の線維化がみられ,α-SMAは線維化領域を中心に強陽性に染色された.EE+TAA投与の2群では4カ月目以降33%に肝硬変像と3〜4+の線維化を認めたが,67%では肝硬変像を示さず,門脈周囲領域に1〜2+の軽度の線維化のみ認め,α-SMAも1群に比べ染色性は弱かった.EE投与の3群では肉眼的に肝に所見なく,組織学的に4カ月目以降,肝類洞腔の拡張のみでα-SMAも陰性であった.【結語】TAAによる慢性肝障害から肝硬変への過程でEEの投与は肝障害と星細胞の線維化を抑制したが,前年までの研究では一部でヒト肝発癌の初期過程に類似した硬変肝を発生母地とする過形成結節を発生させた.すなわち慢性肝障害の線維化・発癌過程においてエストロゲンは正負両方の作用を示し,一連の過程で性ホルモン不均衡やエストロゲン代謝異常の重要性が示唆された.本研究は男性優位に頻発する肝細胞癌の疫学的因子として,近年話題となっている女性ホルモン作用を有する内分泌撹乱物質も肝炎ウイルスと同様に重要であることを示唆している.

[受试者和方法] 1）实验动物组：将4周大的雄性Wistar大鼠分为3组。第1组：将0.04％的硫辛酰胺（TAA）溶液当作饮用水8个月，并处死大鼠，并用福尔马林去除肝脏并固定。第2组：TAA以与第1组相同的方式给药，并同时将乙基尼尔溶解在0.5 mL的橄榄油中。 Estradiol (EE) 0.075 mg orally was administered for 12 months, and the same as in group 1.3: EE alone was administered in group 2, and the same as in group 1.2) Search items: Histopathological search of liver stellate cells: The degree of liver fibrosis was scored (1+ to 5+), and the activation of liver stellate cells was used as a fibrosis marker to stain α-smooth muscle肌动蛋白（α-SMA）（ABC方法）。搜索。 [结果]在第一组TAA给药中，所有肝硬化图像和4至5+的纤维化均在第四个月后观察到4至5+，并且α-SMA被强调染色，主要是在纤维化区域。在第二组EE+ TAA给药中，在33％的肝肝硬化图像中观察到肝硬化图像和3至4+的纤维化，纤维化图像和纤维化为3至4+，但在67％的情况下，没有肝硬化，仅在周围区域中观察到1至2+的轻度纤维化，并且与第一个组相比。染色很弱。在三组EE给药中，没有可见的肝脏发现，并且在组织学上第四个月后，α-SMA仅对正弦腔腔为阴性，而α-SMA为阴性。 [结论]在从TAA到肝硬化的慢性肝损伤过程中，施用EE抑制了肝脏损伤和星状细胞的纤维化，但是在上一年的一些研究中，开发了增生结节，类似于人类肝癌的早期阶段。换句话说，在慢性肝损害的纤维化和致癌过程中，雌激素具有正面和负面影响，并且在一系列过程中建议了性激素失衡和雌激素代谢异常的重要性。这项研究表明，近年来一直是热门话题的女性激素的内分泌干扰物与肝炎病毒一样重要，就像男性主导的肝细胞癌的流行病学因素一样重要。