2重の不斉水素化を用いるHIVプロテアーゼ阻害剤コア部位の合成研究

双不对称氢化合成HIV蛋白酶抑制剂核心位点的研究

• 批准号: 09750944
• 负责人: 土井 隆行
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Tokyo Institute of Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09750944/
• 关键词: 不斉水素化; 均一系触媒; HIVプロテアーゼ阻害剤; スタチン; ロジウム触媒; ルテニウム触媒; 不斉配位子; ライブラリー

エイズの原因となるHIVプロテアーゼに対しフェニルアラニン誘導体が効果的に複合し、阻害剤として有効であり、それらをコアとして有する種々のプロテアーゼ阻害剤が開発されている。本研究では、これらに共通する複合活性中心部位を簡便にかつ光学活性体として合成し、新規HIVプロテアーゼ阻害剤の創製に利用できる新たな手法の開発を目的とする。 分子内にエナミドおよびβ-ケトエステルを有するγ,δ-不飽和-β-ケト酸のアルケンとケトンをそれぞれキラル配位子の共存下ロジウムおよびルテニウム触媒を用い、2種の不斉水素化を独立に行い、HIVプロテアーゼ阻害剤のコア部位として重要であるスタチン型化合物のキラル合成を試みた。その結果、[Rh(COD)(S)-BINAP]^+ClO_4^-,RuBr_2[(S)-BINAP]触媒共存下、水素圧10気圧ではRh触媒によるアルケンの不斉水素化が、続く水素圧90気圧ではRu触媒によるケトンの不斉水素化が独立に進行し、(3R,4R)-phenylstatineを光学的に純粋に得ることに成功した。また[Rh(COD)(S,S)-DIOP]^+ClO_4^-,RuBr_2[(S)-BINAP]の組み合わせではそのジアステレオマーである(3R,4S)-体を選択的に与えることを見いだした。異なる触媒、異なる配位子の共存下でも配位子交換なくそれぞれの触媒能を発揮できるたいへん珍しい例である。さらにベンゼン置換体においても本手法が利用できることを明らかにし、1つの共通中間体がら阻害剤のコア部位(フェニルスタチン誘導体)をワンポットで立体選択的に、かつ鏡像体として供給できる方法を開発した。現在さらに種々の誘導体を簡便に合成できるよう固相合成法への応用を検討中である。これらの知見により、本手法をスタチン化合物群(ライブラリー)の新規合成法として期待している。

苯丙氨酸衍生物与引起艾滋病的HIV蛋白酶有效地复合，并且作为抑制剂是有效的，并且已经开发了以它们为核心的各种蛋白酶抑制剂。在这项研究中，我们的目标是开发一种新方法，可用于轻松合成这些药物所共有的复杂活性中心位点作为光学活性物质，并用它来创建新的HIV蛋白酶抑制剂。 在手性配体共存下，分别使用铑和钌催化剂，对分子中含有烯酰胺和β-酮酯的γ,δ-不饱和β-酮酸的烯烃和酮进行两种类型的不对称氢化，我们尝试了他汀类药物的手性合成。化合物，作为 HIV 蛋白酶抑制剂的核心位点很重要。结果，在[Rh(COD)(S)-BINAP]^+ClO_4^-,RuBr_2[(S)-BINAP]催化剂共存下，在10 atm氢气压力下，烯烃发生不对称加氢反应： Rh催化剂发生，随后的氢气在90个大气压的压力下，使用Ru催化剂独立进行酮的不对称氢化，并成功获得光学纯的(3R,4R)-苯司他汀。另外，我发现在[Rh(COD)(S,S)-DIOP]^+ClO_4^-,RuBr_2[(S)-BINAP]的组合中，可以选择性地给出其非对映异构体(3R,4S)形式。它。这是一个极其罕见的例子，其中不同的催化剂和不同的配体可以在不交换配体的情况下发挥各自的催化能力。此外，我们澄清了该方法也可用于苯取代的化合物，并开发了一种方法，可以使用一种通用中间体在一锅中实现抑制剂（苯基他汀衍生物）核心位点的立体选择性和对映异构体递送。我们目前正在研究将该方法应用于固相合成，以促进各种衍生物的合成。基于这些发现，我们期望该方法成为合成他汀类化合物（文库）的新方法。

项目成果

Takashi Takahashi: "Transition Metals for Organic Synthesis-Building Blocks and Fine Chemicals-" Wiley-VCH, 9 (1998)

Takashi Takahashi：“用于有机合成的过渡金属 - 结构单元和精细化学品 -”Wiley-VCH，9 (1998)

Takayuki Doi: "Glycosidation of Solid-Supported Glycosyl Donors Tethered by a Trialkylsilane Linker" Tetrahedron Lett.(in press). (1999)

Takayuki Doi：“由三烷基硅烷连接体束缚的固体支撑糖基供体的糖苷化”Tetrahedron Lett.（出版中）。

Takayuki Doi: "Palladium(0)-Catalyzed Domino Cyclization-Carbonylation of Alkenyl-Allenyl Acetate" Bull.Chem.Soc.Jpn.71・12. 2929-2935 (1998)

Takayuki Doi：“钯(0)-催化的多米诺环化-乙酸烯基-联烯基酯的羰基化”Bull.Chem.Soc.Jpn.71・12 (1998)。

高橋 孝志: "Hydroformylation of ω-Functionalized 1, 1-Disubstituted Alkenes and Its Use Toward the Synthesis of Muscone" Chcm.Lett.1291-1292 (1997)

Takashi Takahashi：“ω-官能化 1, 1-二取代烯烃的氢甲酰化及其在麝香酮合成中的用途”Chcm.Lett.1291-1292 (1997)

土井 隆行: "Sequential Asymmetric Hydrogenation of Symmetric Bis-Cinnmaic Acid Deriv-atives : Syntheses of the C_2-Symmetric Core Units of HIV Protease Inhibitors." J.Org.Chem.61・24. 8360-8361 (1996)

Takayuki Doi：“对称双肉桂酸衍生物的连续不对称氢化：HIV 蛋白酶抑制剂的 C_2 对称核心单元的合成。J.Org.Chem.61・24”。