ニロチニブによる肝障害予測マーカーとしての血中濃度／遺伝子多型の解明

阐明血液浓度/基因多态性作为尼洛替尼引起的肝损伤的预测标志物

基本信息

批准号：
26927001
负责人：
鐙屋舞子
金额：
$ 0.32万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26927001/
关键词：
ニロチニブ高ビリルビン血症 UGT1A1遺伝子多型

项目摘要

【目的】本研究ではニロチニブによる有害事象、中でも発現頻度が高い高ビリルビン血症に着目し、その発現メカニズムを解明することを目的とした。【方法】当院にてニロチニブによる治療を受けている34名の慢性骨髄性白血病患者を対象とし、ニロチニブのトラフ濃度を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)定量法を用いて測定した。また対象患者の血液よりDNAを抽出し、UGT1A1遺伝子多型をPCR-RFLP法にて解析した。【結果】ニロチニブ投与開始から3か月以内にビリルビンがGrade1以上に上昇した患者の比率は、UGT1A1 *6/*6および*6/*28群(poor metabolizer ; PM)がその他の多型群(extensive metabolizer ; EM)に比べ有意に高かった(P=0.014)。投与開始3か月目までの間に7例が高ビリルビン血症によるニロチニブ減量を要し、更に7例中4例がUGT1A1のPMであった。PM患者がGrade1以上のビリルビン増加を発現するまでの期間およびニロチニブ減量に至る期間の中央値は、各々2週間および4週間であり、EMと比較し有意に早かった(P=0.004およびP=0.002)。一方、維持期におけるニロチニブの1日量およびトラフ濃度の中央値を比較すると、12か月目時点においてEM群では600mg/dayおよび766ng/mL、PM群では300mg/dayおよび392ng/mLであった。【考察】UGT1A1阻害作用を有するニロチニブを投与した場合、UGT1A1の酵素活性が低下したPM患者では、有意に高ビリルビン血症の発現頻度が高くなる。よってPM群は低用量から開始しニロチニブの血中濃度を低く抑えることで、高ビリルビン血症による治療中断を防ぐことができると考えられる。

[目的]本研究针对尼罗替尼引起的常见不良事件高胆红素血症，旨在阐明其发生机制。 [方法]采用高效液相色谱(HPLC)定量法测定我院34例接受尼洛替尼治疗的慢性粒细胞白血病患者的尼洛替尼谷浓度。此外，从目标患者的血液中提取DNA，并利用PCR-RFLP分析UGT1A1基因多态性。 [结果] 开始尼罗替尼给药后3个月内胆红素升高至1级或更高的患者比例高于UGT1A1*6/*6和*6/*28组（代谢不良；PM）和其他多态性组（PM）显着高于粗代谢组（EM）（P=0.014）。在治疗的前3个月内，7名患者因高胆红素血症需要减少尼洛替尼剂量，7名患者中有4名患有UGT1A1 PM。 PM 患者出现 1 级或更高胆红素升高和尼洛替尼剂量减少的中位时间分别为 2 周和 4 周，明显快于 EM 患者（P=0.004 和 P=0.002）。另一方面，比较维持期尼洛替尼的日剂量和中位谷浓度时，12个月时尼罗替尼的中位日剂量和谷浓度在EM组中为600 mg/天和766 ng/mL，在12个月时尼罗替尼的中位日剂量和谷浓度在EM组中为600 mg/天和766 ng/mL，在12个月时尼罗替尼的中位日剂量和中位谷浓度在EM组中为600 mg/天和766 ng/mL，在12个月时尼罗替尼的中位日剂量和中位谷浓度在EM组中为600 mg/天和766 ng/mL，在12个月时为300 PM 组的毫克/天和 392 纳克/毫升。 [讨论] 当给予具有UGT1A1抑制作用的尼罗替尼时，UGT1A1酶活性降低的PM患者发生高胆红素血症的频率明显更高。因此，通过在PM组中开始使用低剂量的尼洛替尼并保持较低的尼洛替尼血药浓度，可以防止因高胆红素血症而导致治疗中断。