ニロチニブによる肝障害予測マーカーとしての血中濃度／遺伝子多型の解明

阐明血液浓度/基因多态性作为尼洛替尼引起的肝损伤的预测标志物

• 批准号: 26927001
• 负责人: 鐙屋 舞子
• 金额: $ 0.32万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-26927001/
• 关键词: ニロチニブ; 高ビリルビン血症; UGT1A1遺伝子多型

【目的】本研究ではニロチニブによる有害事象、中でも発現頻度が高い高ビリルビン血症に着目し、その発現メカニズムを解明することを目的とした。【方法】当院にてニロチニブによる治療を受けている34名の慢性骨髄性白血病患者を対象とし、ニロチニブのトラフ濃度を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)定量法を用いて測定した。また対象患者の血液よりDNAを抽出し、UGT1A1遺伝子多型をPCR-RFLP法にて解析した。【結果】ニロチニブ投与開始から3か月以内にビリルビンがGrade1以上に上昇した患者の比率は、UGT1A1 *6/*6および*6/*28群(poor metabolizer ; PM)がその他の多型群(extensive metabolizer ; EM)に比べ有意に高かった(P=0.014)。投与開始3か月目までの間に7例が高ビリルビン血症によるニロチニブ減量を要し、更に7例中4例がUGT1A1のPMであった。PM患者がGrade1以上のビリルビン増加を発現するまでの期間およびニロチニブ減量に至る期間の中央値は、各々2週間および4週間であり、EMと比較し有意に早かった(P=0.004およびP=0.002)。一方、維持期におけるニロチニブの1日量およびトラフ濃度の中央値を比較すると、12か月目時点においてEM群では600mg/dayおよび766ng/mL、PM群では300mg/dayおよび392ng/mLであった。【考察】UGT1A1阻害作用を有するニロチニブを投与した場合、UGT1A1の酵素活性が低下したPM患者では、有意に高ビリルビン血症の発現頻度が高くなる。よってPM群は低用量から開始しニロチニブの血中濃度を低く抑えることで、高ビリルビン血症による治療中断を防ぐことができると考えられる。

目的：这项研究的重点是尼洛替尼引起的不良事件，尤其是高胆红素血症，经常表达，并旨在阐明其表达的机制。 [方法]在我们医院接受尼洛替尼接受治疗的34例患者中，使用高性能液相色谱（HPLC）量化方法测量了尼罗替尼槽浓度。还从目标患者的血液中提取了DNA，并使用PCR-RFLP方法分析了UGT1A1基因的多态性。 [结果]在开始尼洛替尼的3个月内，胆红素患者的比例在UGT1A1 *6/ *6/ *6和 *6/ *28组（代谢剂； PM）中的比例明显高于其他多态组（广泛的代谢剂； em）（P = 0.014）。直到第三个月，七名患者要求尼洛替尼因高胆红素血症而降低，其中七名患者中有4例患有UGT1A1的PM。 PM患者的中位持续时间增加了≥1级的胆红素增加，而Nilotinib损失的持续时间分别为2和4周，这显着快（P = 0.004和P = 0.002）。另一方面，在维持阶段的每日剂量和低谷浓度中位数时，在第12个月，EM组的浓度为600 mg/day和766 ng/ml，PM组为300 mg/day和392 ng/ml。 [讨论]当对UGT1A1的抑制作用的尼罗替尼被施用时，在降低UGT1A1酶活性的PM患者中，高胆红素血症更为普遍。因此，可以认为，通过低剂量开始并保持尼洛替尼低的血液浓度，可以防止因高胆红素血症引起的治疗中断。