レナリドミドの体内動態に及ぼすABCB1遺伝子多型の影響

ABCB1基因多态性对来那度胺药代动力学的影响

基本信息

批准号：
24926001
负责人：
鐙屋舞子
金额：
$ 0.32万
依托单位：
Akita University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24926001/
关键词：
レナリドミド ABCB1 体内動態

项目摘要

【研究目的】難治性疾患の多発性骨髄腫に対する新規治療薬であるレナリドミドは、非常に優れた効果を発揮するが、その体内動態は未解明な部分が多い。レナリドミドはin vitroにおいてP糖蛋白(P-gp)の基質であることが報告されている。P-gpには遺伝子多型が存在し、中でもABCB1 C3435T変異により薬物等の排泄は50%程度低下するとの報告がある。本研究ではレナリドミドの血中濃度動態と遺伝子多型(ABCB1 C3435T)の相関を検討することを目的とした。【研究方法】本研究は、秋田大学医学部倫理委員会の承認を既に得ている。レナリドミドを服用中の再発・難治性多発性骨髄腫患者21名を対象とし、レナリドミド服用0,1,2,4,8,12時間後に採血を行い、血液サンプルを収集した。得られた検体について、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)定量方法を用いて血中濃度を測定した。また患者検体よりDNAを抽出し、PCR-RFLP法を用いてP-gpの遺伝子多型(ABCB1 C3435T)について解析した。【研究成果】最高血中濃度到達時間は服用後1～4時間におよび、最高血中濃度は34.6～316.9ng/mlと非常に大きなバラツキをもって観察された。また血中濃度一時間曲線下面積(AUC)も患者間で大きな変動が認められた(191.8～1334.3ng・h/ml)。P-gpの遺伝子多型(ABCB1 C3435T)については14例の解析が終了し、C/Cが6例、C/Tが7例、T/Tが1例であった。これよりレナリドミドの投与量で補正したAUCとABCB1 C3435Tに関し検討した結果、C/C群とTアレル保持群の2群間に有意な差は認められなかった(34.9±20.0vs55.2±34.6ng・h/ml/mg,P>0.05)。今後更に例数を増やし検討を進めていく予定である。

[研究目的] 来那度胺是一种治疗难治性疾病多发性骨髓瘤的新药，疗效确切，但其药代动力学仍知之甚少。据报道，来那度胺在体外是 P-糖蛋白 (P-gp) 的底物。 P-gp存在基因多态性，有报道ABCB1 C3435T突变使药物排泄减少约50%。本研究的目的是探讨来那度胺的血药浓度动态与遗传多态性（ABCB1 C3435T）之间的相关性。 [研究方法]本研究已获得秋田大学医学院伦理委员会的批准。 21 名服用来那度胺的复发/难治性多发性骨髓瘤患者在服用来那度胺后 0、1、2、4、8 和 12 小时采集了血液样本。使用高效液相色谱(HPLC)定量法测定所得样品的血中浓度。还从患者样本中提取 DNA，并使用 PCR-RFLP 方法分析 P-gp 遗传多态性 (ABCB1 C3435T)。 [研究结果] 达到最大血药浓度的时间为服药后1至4小时，观察到最大血药浓度变化较大，为34.6至316.9 ng/ml。此外，患者之间的一小时血药浓度曲线下面积（AUC）差异很大（191.8至1334.3 ng·h/ml）。 P-gp基因多态性（ABCB1 C3435T）已完成14例分析，其中C/C 6例，C/T 7例，T/T 1例。根据来那度胺剂量校正的 AUC 和 ABCB1 C3435T 检查结果显示，C/C 组和 T 等位基因携带组两组之间没有观察到显着差异（34.9 ± 20.0 vs 55.2 ± 34.6 ng·h/）毫升/毫克，P>0.05）。我们计划未来进一步增加案例数量并继续进行研究。