アドレノメデュリン-RAMP2システムの血管内皮細胞での病態生理学的意義の解明

阐明血管内皮细胞中肾上腺髓质素-RAMP2系统的病理生理学意义

基本信息

批准号：
24931011
负责人：
河手久香
金额：
$ 0.38万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24931011/
关键词：
血管内皮細胞 RAMP

项目摘要

アドレノメデュリン(AM)は、全身の組織で広範に産生され、多彩な生理活性を有するペプチドである。AMノックアウトマウスのホモ接合体(AM-/-)は、心血管系の発生異常により胎生致死となる。我々は、AM-/-が致死となる胎生中期において、GPCR活性調節タンパクであるRAMP2の発現が亢進している事に着目し、RAMP2ノックアウトマウス(RAMP2-/-)を樹立した。その結果、RAMP2-/-では、AM-/-の血管系の発生異常が再現されると共に、AMの代償性の発現亢進が見られることを見出した。このことから、血管におけるAMの主要な機能は、RAMP2により制御されている事が予想される。本研究では、Cre-loxPシステムにより、血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウスを作成し、血管におけるAM-RAMP2系の病態生理学的意義を検討した。血管内皮細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス(E-RAMP2-/-)の殆どは出生直前に致死であり、胎生18.5-19.5日にかけて全身性の浮腫とともに、血管の構築異常と出血性変化を認めた。一方で、約5%のE-RAMP2-/-は、正常に生まれ、成体が得られた。成体のE-RAMP2-/-では、血管内皮細胞のRAMP2発現は、野生型の2割程度残存していた。E-RAMP2-/-では、肺、肝臓、腎臓などの主要な臓器の血管周囲に炎症細胞浸潤を認めた。更に、E-RAMP2-/-では、糸球体硬化症の自然発症が認められ、電顕像からは、足突起の融合、基底膜の肥厚、内皮細胞と基底膜の部分的離開などが認められた。以上の結果から、AMの発生における血管新生作用が、RAMP2によって規定されていること、成体においても、AMによる血管保護作用、臓器保護作用がRAMP2によって制御されていることが明らかとなった。

肾上腺果蛋白（AM）是一种肽，在整个身体的组织中广泛产生，具有多种生理活性。 AM敲除小鼠的纯合（AM - / - ）是由心血管发育异常引起的胎儿死亡引起的。我们专注于在AM - / - 是致命的，已建立的RAMP2基因敲除小鼠（RAMP2 - / - ）的中期期间，RAMP2（一种GPCR活性调节蛋白）的表达增加。结果，我们发现RAMP2 - / - 重现AM - / - 的血管发育异常，并且还显示出AM的补偿性表达增加。这表明AM在血管中的主要功能由RAMP2控制。在这项研究中，我们使用CRE-LoxP系统创建了血管内皮细胞特异性RAMP2敲除小鼠，并检查了血管中AM-RAMP2系统的病理生理意义。大多数内皮细胞特异性的RAMP2基因敲除小鼠（E-RAMP2 - / - ）是致命的，就在出生前是致命的，并且从18.5-19.5胚胎天开始观察到异常的血管结构和出血变化。另一方面，大约5％的e-ramp2 - / - 正常出生，导致成人。在成年e-ramp2 - / - 中，血管内皮细胞中的RAMP2表达约为野生型的20％。在E-RAMP2 - / - 中，在主要器官（例如肺，肝脏和肾脏）的血管周围观察到炎性细胞。此外，在E-RAMP2 - / - 中观察到肾小球硬化的自发发作，电子显微镜图像显示脚步过程融合，地下膜的增厚以及内皮细胞和地下膜的部分分离。以上结果表明，AM对AM的发育的血管生成作用是由RAMP2定义的，并且AM的血管生成和器官保护作用也受成年人的RAMP2调节。