アプレピタントとカルシニューリン阻害薬の相互作用プロファイルの解析

阿瑞吡坦和钙调神经磷酸酶抑制剂的相互作用概况分析

• 批准号: 17H00483
• 负责人: 湯澤 薫
• 金额: $ 0.26万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17H00483/
• 关键词: 薬物間相互作用; カルシニューリン阻害薬; アプレピタント

造血幹細胞移植後の免疫抑制剤の血中濃度管理は移植片対宿主病(GVHD)発症予防や副作用回避の観点から重要である。CIであるシクロスポリン(CYA)およびタクロリムス(TCR)はCYP3A4の基質であり、CYP3A4の阻害あるいは誘導作用を有する薬剤との併用により、血中濃度が変動することが知られている。選択的ニューロキニン1受容体拮抗薬であるアプレピタント(APR)は、高い制吐性を有しており、移植領域においても積極的に使用されているが、CYP2C9の誘導作用に加え、中程度のCYP3A4阻害作用、誘導作用を有することが知られており、DDIに注意が必要な薬剤である。実際、CYP2C9の基質であるワルファリン(WF)との併用では、APR服用終了後1週間ではWFの作用増強を、終了2週間後では逆に作用減弱を認めるという複雑なタイムプロファイルを示すことが報告されている[Biol. Pharm. Bull 39 : 863-868, 2016]。造血幹細胞移植の前処置においてAPRを使用した場合は、移植前日より開始されるCIとの間でDDIが起こることが予測されるが、APRとCIのDDIに関する情報は極めて限られており[Pharmacotherapy, 33(9) : 893-901, 2013]、特にリスクが高い移植直後のCIの血中濃度を適切に管理するための情報が不足しているのが現状である。そこで、本研究ではAPR併用時のCIの血中濃度変動プロファイルを薬物動態学的に解析することで、APR服用後の経過時間からCI血中濃度の変動幅を予測し適切な投与量調整をおこなうための方法論を提案することを目的として検討を行った。TCRとAPR併用時の解析結果では、移植後5日目前後からAPRのCYP3A4誘導作用によると思われるTCRのクリアランス上昇を認め、移植後6日目以降にTCRの増量が必要であった。APR併用時は移植後5日目～9日目頃の期間においてTCRの用量を1日に10%程度の割合(計30%)で増量をすることを検討する必要があった。これらの結果から、APR使用終了後も慎重なTCR濃度モニタリングが必要と考えられた。今後は、CYAとAPR併用時の影響についても解析を進めていく予定である。

从预防移植物抗宿主病（GVHD）和避免副作用的角度来看，造血干细胞移植后免疫抑制剂的血药浓度控制非常重要。 CI 环孢素 (CYA) 和他克莫司 (TCR) 是 CYP3A4 的底物，当与抑制或诱导 CYP3A4 的药物联合使用时，它们的血液浓度会发生波动。阿瑞匹坦 (APR) 是一种选择性神经激肽 1 受体拮抗剂，具有较高的止吐特性，并在移植领域得到广泛应用，已知具有 CYP3A4 抑制和诱导作用，因此作为 DDI 时需要谨慎使用。 。事实上，据报道，与 CYP2C9 底物华法林 (WF) 联合使用显示出复杂的时间曲线，其中 WF 的效果在 APR 给药结束后的第一周内增强，但相反效果减弱APR 结束后两周 [Biol. Bull 39 : 863-868, 2016]。当APR用于造血干细胞移植的预处理时，DDI预计会在移植前一天开始的CI之间发生，但有关APR和CI之间DDI的信息极其有限[Pharmacotherapy , 33(9) : 893-901, 2013]目前缺乏关于移植后风险特别高时如何适当管理 CI 血药浓度的信息。因此，本研究通过药代动力学分析与APR联合使用时CI血药浓度波动概况，可以从服用APR后经过的时间预测CI血药浓度波动范围，并做出适当剂量调整的目的。这项研究旨在提出一种进行这项研究的方法。 TCR和APR组合的分析显示，从移植后5天左右开始，TCR清除率增加，可能是由于APR的CYP3A4诱导作用，因此有必要从移植后6天开始增加TCR的剂量。联合使用APR时，需要考虑在移植后第5天至第9天期间每天增加TCR剂量约10%（总计30%）。从这些结果来看，即使在 APR 使用结束后，也有必要仔细监测 TCR 浓度。未来我们计划分析CYA和APR结合的效果。

项目成果

造血幹細胞移植前処置時のアプレピタント使用がタクロリムスの薬物動態に与える影響

造血干细胞移植预处理过程中使用阿瑞匹坦对他克莫司药代动力学的影响

• 发表时间: 2017
• 作者: 湯澤薫;折山豊仁;山本武人;大野能之;鈴木洋史
• 通讯作者: 鈴木洋史