アプレピタントとカルシニューリン阻害薬の相互作用プロファイルの解析

阿瑞吡坦和钙调神经磷酸酶抑制剂的相互作用概况分析

• 批准号: 17H00483
• 负责人: 湯澤 薫
• 金额: $ 0.26万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17H00483/
• 关键词: 薬物間相互作用; カルシニューリン阻害薬; アプレピタント

造血幹細胞移植後の免疫抑制剤の血中濃度管理は移植片対宿主病(GVHD)発症予防や副作用回避の観点から重要である。CIであるシクロスポリン(CYA)およびタクロリムス(TCR)はCYP3A4の基質であり、CYP3A4の阻害あるいは誘導作用を有する薬剤との併用により、血中濃度が変動することが知られている。選択的ニューロキニン1受容体拮抗薬であるアプレピタント(APR)は、高い制吐性を有しており、移植領域においても積極的に使用されているが、CYP2C9の誘導作用に加え、中程度のCYP3A4阻害作用、誘導作用を有することが知られており、DDIに注意が必要な薬剤である。実際、CYP2C9の基質であるワルファリン(WF)との併用では、APR服用終了後1週間ではWFの作用増強を、終了2週間後では逆に作用減弱を認めるという複雑なタイムプロファイルを示すことが報告されている[Biol. Pharm. Bull 39 : 863-868, 2016]。造血幹細胞移植の前処置においてAPRを使用した場合は、移植前日より開始されるCIとの間でDDIが起こることが予測されるが、APRとCIのDDIに関する情報は極めて限られており[Pharmacotherapy, 33(9) : 893-901, 2013]、特にリスクが高い移植直後のCIの血中濃度を適切に管理するための情報が不足しているのが現状である。そこで、本研究ではAPR併用時のCIの血中濃度変動プロファイルを薬物動態学的に解析することで、APR服用後の経過時間からCI血中濃度の変動幅を予測し適切な投与量調整をおこなうための方法論を提案することを目的として検討を行った。TCRとAPR併用時の解析結果では、移植後5日目前後からAPRのCYP3A4誘導作用によると思われるTCRのクリアランス上昇を認め、移植後6日目以降にTCRの増量が必要であった。APR併用時は移植後5日目～9日目頃の期間においてTCRの用量を1日に10%程度の割合(計30%)で増量をすることを検討する必要があった。これらの結果から、APR使用終了後も慎重なTCR濃度モニタリングが必要と考えられた。今後は、CYAとAPR併用時の影響についても解析を進めていく予定である。

从造血干细胞移植后控制免疫抑制剂的血液浓度从防止移植物抗宿主病（GVHD）开始并避免副作用的角度来看很重要。环孢素（CYA）和他克莫司（TCR）是CYP3A4的底物，众所周知，当与具有CYP3A4的抑制或诱导作用的药物结合使用时，血液浓度会有所不同。选择性神经蛋白1受体拮抗剂Aprepitant（APR）具有较高的抗体性特性，可在植入区域积极使用，但众所周知，除了CYP2C9的诱导作用外，它具有适度的CYP3A4抑制作用和诱导作用，并且还需要注意DDI的药物。实际上，据报道，当与CYP2C9的底物与华法林（WF）结合使用时，它表现出复杂的时间概况，其中WF的效果在APR结束后一周增加了，并且在处理后两周后，效果降低了。 Pharm。 Bull 39：863-868，2016]。当APR用于造血干细胞移植预处理时，预计DDI会在植入前一天开始的顺式发生，但是关于APR和顺式之间DDI的信息非常有限[PharmaCotherapy，33（9）：893-901，2013]，目前缺乏信息，无法正常地进行plosectration sumplations plandertation squist squiss sqiis sqiS ciss。因此，本研究调查了与APR结合使用CI血液浓度波动曲线的药代动力学分析，并提出了一种方法，用于预测APR和适当剂量调整后经过的时间的CI血液浓度变化。当使用TCR和APR组合使用的分析结果表明，在植入后的第5天左右，观察到APR的CYP3A4诱导效应的TCR增加，植入后第6天后需要增加TCR。使用APR时，有必要考虑在植入后的第5天到第9天，以每天约10％（总计30％）的速度增加TCR剂量。这些结果表明，即使在APR完成后，也必须仔细监测TCR浓度。将来，我们计划分析使用CYA和APR组合的影响。

项目成果

造血幹細胞移植前処置時のアプレピタント使用がタクロリムスの薬物動態に与える影響

造血干细胞移植预处理过程中使用阿瑞匹坦对他克莫司药代动力学的影响

• 发表时间: 2017
• 作者: 湯澤薫;折山豊仁;山本武人;大野能之;鈴木洋史
• 通讯作者: 鈴木洋史