The effect of steroid for calcineurin inhibitors nephrotoxicity in kidney transplant recipients

类固醇对肾移植受者钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性的影响

• 批准号: 21K09414
• 负责人: 田邉 起
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09414/
• 关键词: 腎移植; 薬剤腎毒性; カルシニューリン阻害薬; ステロイド; バイオマーカー

腎移植後の長期成績の向上にはカルシニューリン阻害薬（CNI）による慢性腎毒性の克服が必要である。これまでのCNI腎毒性の概念は腎細動脈の中膜平滑筋の硝子様変化による血管毒性とされており、これにより腎の間質線維化や尿細管委縮が始まり移植腎機能低下を起こすと考えられていた。この動脈硝子化に代表される血管内皮細胞変化が慢性腎毒性のマーカーとされてきたが、尿細管や間質の上皮細胞系に注目したマーカーが必要である。近年CNIによる炎症性サイトカインの産生の誘導が指摘されており、慢性炎症のメカニズムのひとつであるNF-κB経路とSTAT3経路の活性化が相乗的に起こる炎症増幅回路の活性化が関与している可能性がある。一方で、免疫抑制剤の一つであるステロイドには抗炎症作用があり、CNIよる炎症性サイトカイン産生誘導を抑制している可能性がある。よって本研究の目的は尿細管間質においてCNI腎毒性をステロイドが軽減しているかを検索し、さらに新規バイオマーカーの開発に取り組むことである。まずステロイドがCNIによる腎毒性に良い影響を及ぼすかを臨床データおよび経時的な移植腎組織より解析した。当院の腎移植患者でステロイドが継続されている群と、ステロイドを早期に中止した群で、移植腎サンプルの見直しを行った。Periodic acid-Schiff stain（PAS）染色を用いて、これらの細動脈の硝子化を国際基準であるBanff分類のAlternate quantitative scoring for Hyaline Arteriolar Thickening（aahスコア）で3段階に分けて評価した。現段階でステロイド中止群においてCNI毒性が有意に高い結果がでている。この結果はステロイドが慢性腎毒性を抑制する可能性を示す重要な知見である。

为了改善肾脏移植后的长期结局，钙调蛋白抑制剂（CNIS）需要克服慢性肾毒性。到目前为止，CNI肾毒性的概念由于肾动脉内侧平滑肌的类似透明的平滑肌变化而被认为是血管毒性的，这被认为导致肾质质纤维化和管状狭窄，导致肾功能下降。尽管血管内皮细胞的变化，例如动脉歇斯里症，被认为是慢性肾毒性的标志物，但需要标记物，将注意力集中在间质组织中的小管和上皮细胞系上。近年来，已经指出了CNI诱导炎症细胞因子，并且有可能在NF-κB途径和STAT3途径的激活中协同激活炎症放大器电路，这是慢性炎症机制之一。另一方面，类固醇是一种免疫抑制剂，具有抗炎特性，可能会抑制CNI诱导的炎症细胞因子产生。因此，这项研究的目的是寻找类固醇是否会减少管状间质组织中的CNI肾毒性，并进一步发展新的生物标志物。首先，我们分析了类固醇是否对临床数据和移植肾脏组织的CNI引起的肾毒性有积极影响。在我们医院继续进行类固醇的肾脏移植患者组中对移植的肾脏样品进行了审查，并早日停止了类固醇。使用周期性酸 - 雪木染色（PAS）染色，使用国际标准，班夫分类替代透明的定量评分（AAH评分），在三个级别上评估了三个级别的透明体小动脉滋味。在此阶段，类固醇停用组的CNI毒性明显更高。该结果是重要的发现，表明类固醇抑制慢性肾毒性的潜力。

项目成果

ステロイドによるカルシニューリン阻害剤腎毒性進行抑制効果の検討

检查类固醇在抑制钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性进展中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 岩原 直也;堀田 記世彦;田邉 起;高田 祐輔;樋口 はるか;佐々木 元;岩見 大基;篠原 信雄
• 通讯作者: 篠原 信雄

生体腎移植におけるドナー年齢別の薬剤性腎障害の検討

活体肾移植中不同供者年龄的药物性肾损伤检查

• 发表时间: 2022
• 作者: 高田祐輔;田邉起;閑仁志朗;原田理予;相澤翔吾;氏橋一紘;三浪圭太;原田浩;田中博
• 通讯作者: 田中博

ステロイドによるCNI腎毒性進行抑制効果の検討

检查类固醇抑制 CNI 肾毒性进展的效果

• 发表时间: 2022
• 作者: 岩原 直也;堀田 記世彦;田邉 起;高田 祐輔;樋口 はるか;佐々木 元;篠原 信雄
• 通讯作者: 篠原 信雄

Prevention of the progression in chronic calcineurin inhibitors nephrotoxicity via steroid’s anti-inflammatory effects

通过类固醇的抗炎作用预防慢性钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性的进展

• 发表时间: 2022
• 作者: N Iwahara;K Hotta;Y Tanaka;I Takahashi;R Hasebe;H Okada;T Tsuji;Y Takada;H Higuchi;H Sasaki;T Tanabe;D Iwami;N Shinohara;M Murakami
• 通讯作者: M Murakami